Conclusa con successo la VIII Convention d’Autunno dei Ricercatori FC

L'ottava Convention dei ricercatori FC (Verona 2-4 dicembre, 2010) si è aperta all'insegna di una pressante strategia di ricerca: la Fondazione FFC propone al mondo scientifico italiano di intensificare le aggregazioni fra gruppi di ricerca e gli sforzi progettuali e organizzativi a carattere collaborativo. Lo scopo è poter accelerare le ricerche destinate a produrre risultati applicabili al malato a breve-medio termine. Si tratta di mettere a frutto la notevole mole di conoscenze teoriche raccolte in questi anni per selezionare le vie che finora hanno dato frutti più maturi. E realizzare con questi frutti la ricerca translazionale, cioè quella che prende ciò che il laboratorio ha pronto per sperimentarlo nei modelli animali prima e nel malato poi.

Un incontro ricco di risultati e prospettive. Oltre 150 partecipanti in tre giornate di lavoro con 5 sessioni dedicate ai progetti conclusi, in corso o appena avviati: fisiopatologia della proteina CFTR e terapie del difetto di base, avanzamenti in microbiologia, nuove vie per contrastare l'infiammazione polmonare, aspetti emergenti della genetica, screening di popolazione e interventi clinici. Ricca e molto impegnata la discussione, scambi di idee e premesse per progettazioni future. Due sessioni satellite dedicate ai servizi FFC per la ricerca: dai modelli animali alle colture di cellule bronchiali da malati FC all'analisi dell'espressione genica.

Si può leggere sul sito la Brochure della VIII Convention dei Ricercatori FC. La versione stampata della brochure può essere richiesta alla segreteria FFC (fondazione.ricercafc@ospedaleuniverona.it)

Il campo dell'infiammazione polmonare FC si presta bene a questa strategia: è in quest'area che i progetti finanziati da FFC hanno seminato molto e adesso stanno ottenendo risultati da sfruttare per la sperimentazione clinica. Nei polmoni del malato di fibrosi cistica l'infiammazione è un processo molto precoce (è stato dimostrata la sua esistenza anche in bambini molto piccoli e apparentemente privi di sintomi) e molto dannoso, perché responsabile del danno del tessuto polmonare. Numerosi progetti della Fondazione nel corso di nove anni di ricerche si sono occupati di capire i meccanismi del processo, soprattutto le interazioni fra le proteine che lo attivano o lo contrastano. E secondo le ricerche più recenti vi è un legame diretto proprio fra l'infiammazione e il difetto del gene CFTR, cui va attribuita la responsabilità della precoce cronicizzazione del processo. I malati FC non hanno molti farmaci contro l'infiammazione polmonare e i pochi disponibili, il cortisone in particolare, hanno non trascurabili effetti collaterali.

In questo campo, due progetti FFC meritano tra gli altri particolare segnalazione, proprio perchè probabilmente vicini alla "translazione" al malato: ricercatori che operano presso la Fondazione Humanitas di Milano in collaborazione con il S.Raffaele hanno scoperto la "pentrassina lunga" (PTX3) , la proteina che, prodotta da varie cellule dell'organismo, è una componente essenziale dei meccanismi di difesa contro alcuni batteri (fra cui Pseudomonas aeruginosa). PTX3 è una "proteina acchiappabatteri": li lega e li rende riconoscibili, facilitando la loro eliminazione da parte dei globuli bianchi. E' già stata sperimentata su topi FC, e ha dimostrato di ridurre la carica batterica, l'infiammazione e il danno polmonare.

Meno avanzata nella realizzazione ma altrettanto rilevante la scoperta di ricercatori dell'Università e del Centro di Biotecnologia Molecolare di Torino in collaborazione con l'Università di Tubingen (Germania): anche qui si tratta di un'altra proteina della cascata infiammatoria, si chiama PI3Kgamma, ha il compito di richiamare in grande quantità i globuli bianchi nella sede dell'infiammazione. Questi, nella malattia polmonare FC, hanno inizialmente un ruolo difensivo, ma diventano rapidamente eccessivi, inefficaci e dannosi. Gli esperimenti condotti nei topi hanno dimostrato che, in assenza di PI3Kgamma, questi hanno nei polmoni una diminuzione dei globuli bianchi e successivamente una riduzione delle lesioni polmonari. Si tratta ora di trovare un inibitore di PI3Kgamma per avere un farmaco antiinfiammatorio del tutto nuovo .

Ci sono ricercatori che operano in questa direzione battendo la strada della ricerca di molecole di nuova sintesi: in questo modo hanno scoperto la trimetilangelicina, che unisce l'azione antiinfiammatoria (anch'essa impedendo il reclutamento dei globuli bianchi), ma potrebbe avere anche effetto di "potenziatore" della proteina CFTR mutata.

Ancora, uno studio tutto italiano sul glutatione, la sostanza carente nelle secrezioni bronchiali FC, prezioso purificatore dei prodotti tossici della combustione infiammatoria e oggetto di discussa utilizzazione da parte dei malati pur in assenza di evidenze di efficacia terapeutica: i pochi e modesti trial clinici eseguiti finora non hanno portato dati a favore di una sua reale efficacia. Un contributo originale, riferito nella Convention, è la dimostrazione che alti livelli di glutatione extracellulare limitano la capacità dei batteri (in particolare quello studiato è la B.cenocepacia) di penetrare nell'epitelio respiratorio.

Accanto all'Infiammazione molti progetti FFC si sono occupati nel corso degli anni di Infezione respiratoria e quindi di Microbiologia. Un filone promettente nella ricerca di nuovi agenti antibatterici è quello dei "peptidi antimicrobici".Sono molecole con struttura proteica a catena molto corta, presenti in tutti gli organismi, dalle piante all'uomo. In laboratorio hanno dimostrato spiccata attività antibatterica ad ampio spettro. Di qui l'idea di sfruttare quelli prodotti naturalmente dall'organismo umano o di produrne di artificiali. Un gruppo di ricercatori dell'Università di Siena ha messo a punto un composto chiamato M33, peptide contro l'infezione respiratoria da Pseudomonas, che si è dimostrato efficace in animali da esperimento e che ha la possibilità di entrare nell'ambito delle terapie in FC.

L'area che più mira a colpire la malattia alla radice include la ricerca farmaci capaci di correggere o potenziare la proteina CFTR mutata. Il gruppo dei ricercatori del Gaslini, in collaborazione con la CF Foundation Americana e la Fondazione Italiana per la Ricerca CF, ha prodotto importanti risultati in questo campo. La scoperta delle diidropiridine e degli ariltiazoli, rispettivamente potenziatori e correttori di CFTR-DF508, e della proteina TMEM16A, la proteina canale per il trasporto del cloro, "motore di riserva" per svolgere tale funzione. Gli studi proseguono e nel corso degli ultimi anni hanno messo in luce la complessità delle interazioni fra proteine diverse soprattutto a riguardo del meccanismo di salvataggio di CFTR difettosa per effetto di DF508, la più frequente delle mutazioni CFTR. Sempre nella direzione di "salvataggio" della CFTR difettosa, ma comunque utilizzabile, è da segnalare l'avvio di uno studio importante sui chaperoni, molecole che agiscono come "accompagnatori" protettivi della proteina mutata, impedendone la distruzione da parte del meccanismo intracellulare addetto al "controllo di qualità". E si può ben dire che la ricerca di base non conosce stop: questo è anche il significato dello studio di nuovi farmaci diretti al "trattamento" delle mutazioni stop, quelle che arrestano la sintesi della proteina CFTR. Nel progetto svolto in collaborazione fra i laboratori di Ferrrara, Bari e Haifa sarà sperimentato in laboratorio il G418 una molecola che si ritiene un potente soppressore di segnali di stop, capace quindi di "riavviare" la normale sintesi della proteina .

Interessanti risvolti pratici può assumere anche la ricerca del gruppo veronese che mira alla messa a punto di metodi non invasivi, "a misura di bambino", per controllare gli effetti dei nuovissimi farmaci mutazione-orientati. La ricerca intende realizzare un test per valutare il funzionamento della proteina CFTR sui monociti (un tipo di globuli bianchi). Il test si realizza con un semplice prelievo di sangue e potrebbe sostituire indagini ben più complesse e di difficile esecuzione. Se la misura del funzionamento di CFTR che il nuovo test fornisce fosse molto chiara, potrebbe anche distinguere i portatori dai non portatori e dai malati.

Sperimentato con successo il lancio del test per il portatore FC in Sardegna, regione che ha alle spalle una esperienza importante di prevenzione nel campo della talassemia. Alle coppie che si recavano in ospedale per il test per il portatore di talassemia veniva offerta la possibilità di eseguire il test per il portatore di FC. Il modello del servizio sperimentato presentava una serie di requisiti ideali: era collocato in una struttura pubblica, le coppie vi si recavano prevalentemente in epoca preconcezionale, trovavano personale esperto che forniva informazioni sul test FC sia prima che dopo la sua esecuzione; il test stesso aveva un'accuratezza molto elevata (identificazione del 94% delle mutazioni CFTR). Pensando ad una prospettiva di estensione graduale dell'esperienza su scala nazionale, certamente non tutte le regioni italiane potranno dire di possedere i requisiti del modello Sardegna. Quello che manca e che in Sardegna sembra esserci è soprattutto la consuetudine delle coppie alla consultazione degli esperti in epoca preconcezionale (e non a gravidanza avviata). Ma l'esperienza sarda dimostra che la strada da percorrere è questa, creare conoscenza diffusa della malattia e promuovere l'offerta del test FC in servizi già esistenti e attivi.

G. Borgo