Risultati del Progetto FFC 1/2006

Progetto FFC 1/2006
Nuovestrategie di trasporto intracellulare di farmaci per la correzione del fenotipo ΔF508-CFTR

Novel methods of intracellular delivery of ΔF508-CFTR correctors

Responsabile: Marco Colombatti (Dipart. Patologia - Sez. Immunologia - Università di Verona)
Partner: G. Cabrini (Centro FC - OCM Verona), F. Dosio (Dipart. Scienza e Tecnologia del Farmaco - Università di Torino)
Durata: due anni
Finanziamento: euro 30.000
Adozione: Loifur Srl - Mason Vicentino (€ 10.000); Kiwanis Club - Prato (€ 20.000)

I farmaci correttori di CFTR sono più efficaci se veicolati con albumina umana

Premesse: La mutazione più frequente del gene CFTR, la DF508, codifica per una proteina (DF508-CFTR) che non è in grado di maturare correttamente e raggiungere la membrana apicale delel cellule, sua sede di azione. Essa quindi viene riconosciuta come alterata e rimossa dai meccanismi di degradazione cellulari (ERAD) associati al sistema rappresentato da ubiquitina, proteasoma e reticolo endoplasmatico (ER). Alcune sostanze (chaperonine) di natura chimica o farmacologica offrono delle prospettive di intervento per ideare farmaci ad azione specifica che intervengano sulla maturazione o il trasporto intracellulare della proteina.

Obiettivi: In questo studio è stata scelta la Deoxyspergualina (DSG) come molecola di riferimento per questa categoria di composti potenzialmente correttori di CFTR per la sua maggior facilità di legame all'albumina umana (HSA), utilizzata come proteina di trasporto. L'obiettivo dello studio era dimostrare che legando un correttore di CFTR all'albumina si facilitava l'effetto curativo della sostanza.

Risultati: Il legame chimico di DSG a HSA e la somministrazione del coniugato a cellule esprimenti una CFTR difettosa ha ottenuto un notevole incremento della funzione di DF508-CFTR rispetto all'uso di sola DSG. E' stato anche trovato che l'integrità del sistema degli enzimi ossidoriduttasi selenio-dipendenti è necessaria per consentire l'attivazione intracellulare dei coniugati HSA-DSG. E' stato perciò provato il principio che proteine trasportatrici, come l'albumina umana, possono facilitare la somministrazione di chaperonine farmacologiche a cellule bersaglio, con effetto di correzione della proteina CFTR difettosa.

Pubblicazioni
- Norez C. et al. "Chemical conjugation of ∆F508-CFTR corrector deoxyspergualin to transporter human serum albumin enhances its ability to rescue C1-channel functions" Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2008 Aug, vol. 295, pp. L336-L347