Risultati del Progetto FFC 16/2006

Progetto FFC 16/2006
Effetto di correttori del difetto di maturazione di CFTR sulla risposta infiammatoria all'infezione da P. aeruginosa in cellule epiteliali respiratorie

Effect of correctors of defective CFTR on the Pseudomonas aeruginosa-dependent inflammatory response in respiratory epithelial cells

Responsabile: Maria Cristina Dechecchi (Lab. Analisi Chimico cliniche ed Ematologiche OCM Verona)
Partner: F. Becq (Inst. De Physiologie et Biologie Cellulaires, Poitiers, France), Roberto Gambari (Dipart. di Biochimica e Biologia Molecolare - Università di Ferrara)
Durata: due anni
Finanziamento: euro 43.000
Adozione: Lega italiana FC - Associazione Veneta

Miglustat corregge in vitro il difetto di CFTR e riduce la risposta infiammatoria causata da Ps aeruginosa

Premesse: Studi recenti riportano che l'inibizione della funzione della proteina CFTR in cellule bronchiali normali, riproduce lo stato iper-infiammatorio dei pazienti FC. D'altra parte, in uno studio finanziato da FFC avevamo dimostrato che la correzione funzionale della CFTR in cellule bronchiali FC riduce la risposta infiammatoria all'infezione con P.aeruginosa (Dechecchi, 2007). Vi sarebbe quindi una relazione tra la funzione della proteina CFTR e la risposta infiammatoria.

Obiettivi: Estendere la ricerca analizzando altri correttori di CFTR, quali ad esempio il miglustat, un farmaco già usato nella malattia di Gaucher. Si voleva testare l'ipotesi che l'accumulo di proteina CFTR nelle cellule CF per difetto di maturazione sia responsabile in parte dell'attivazione dei processi di esaltata infiammazione.

Risultati: E' stato osservato che il miglustat, ma non il suo analogo NB-DGJ, corregge la funzione di CFTR F508del in linee cellulari di epitelio bronchiale. Entrambi i composti riducono la risposta infiammatoria all'infezione da P.aeruginosa, sia in cellule FC che non FC, ad indicare che l'effetto anti-infiammatorio del miglustat è, almeno in parte, indipendente dalla correzione funzionale di CFTR. Dai risultati ottenuti, il miglustat sembra interferire con il segnale pro-infiammatorio a valle e in comune con i recettori per i batteri patogeni e per le citochine pro-infiammatorie.

Dal punto di vista pratico, questa ricerca ha dimostrato che il miglustat ha due effetti terapeutici nelle cellule FC: corregge la funzione di CFTR-F508del e riduce la risposta infiammatoria all'infezione da P.aeruginosa. Il trattamento combinato con sostanze in grado di correggere il difetto di base e farmaci anti-infiammatori viene indicato come strategia terapeutica utile per la patologia polmonare FC. Il miglustat del resto è un farmaco già conosciuto ed usato nell'uomo ed è in corso un trial clinico per valutarne l'efficacia come correttore nei pazienti FC. Ciò considerato, il miglustat appare un candidato promettente per la farmaco-terapia della FC ed uno strumento utile ai fini della ricerca sui meccanismi che regolano la risposta immune delle vie respiratorie in FC.

Pubblicazioni

- Dechecchi M. C. et al. " MPB-07 reduces the inflammatory response to Pseudomonas aeruginosa in Cystic fibrosis bronchial cells" Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. May 2007, Vol. 36 PP. 615-624.
- Dechecchi M. C. et al. "Anti-inflammatory effect of miglustat in bronchial epitalial cells" Journal of Cystic Fibrosis XX (2008) - in press.