Risultati del Progetto FFC 3/2006

Progetto FFC 3/2006
Identificazione di potenziatori e correttori per la farmacoterapia della fibrosi cistica

Identification, optimization, and validation of potentiators and correctors for the pharmacotherapy of cystic fibrosis

Responsabile: J. V. Galietta (Ist. Gaslini - Lab. Medicina Molecolare - Genova)
Partner: M. Mazzei (Dipart. Scienze Farmaceutiche - Univ. Genova ), O. Moran (CNR - Ist. Biofisica - Genova)
Durata: due anni
Finanziamento: euro 60.000
Adozione: totale, Delegazione FFC "La Bottega delle Donne" Montebelluna (TV)

Le diidropiridine sono potenziatori di CFTR difettosa. Gli aminoariltiazoli sono correttori e potenziatori insieme di CFTR. Scoperta proteina per il cloro compensatrice del difetto CFTR

Premesse: Esiste la possibilità di effettuare una terapia genotipo-mirata del difetto di base nella fibrosi cistica sviluppando composti chimici specifici per ciascuna classe di mutazioni. Un tipo di composti, chiamati potenziatori, stimola l'attività della proteina CFTR ed è quindi in grado di correggere le mutazioni di classe 3. Un altro tipo, i correttori, è in grado di ripristinare la corretta maturazione di CFTR quando questa è compromessa da mutazioni di classe 2.

Obiettivi: Studiare le 1,4-diidropiridine quali possibili potenziatori della proteina CFTR. Studiare la famiglia di altre molecole, gli aminoariltiazoli, che funzionano in vitro come correttori di CFTR mutata.

Risultati: Dopo aver valutato più di 400 molecole analoghe della felodipina su cellule in coltura, sono state identificate alcune molecole con elevata efficacia ed affinità verso diversi tipi di mutazioni FC. Tali molecole vanno ora sperimentate su modelli animali per valutarne le proprietà farmacocinetiche e la sicurezza.

In parallelo, è stato scoperto che gli aminoariltiazoli hanno un tipo di attività duplice: ripristinano la maturazione della proteina mutata e, al tempo stesso, ne aumentano anche l'attività. Tali composti mostrano quindi un comportamento molto interessante da approfondire per capire i meccanismi con i quali le mutazioni FC causano la perdita di funzione della proteina CFTR. Gli aminoariltiazoli possono avere anche un valore piuttosto importante per lo sviluppo di farmaci efficaci per la terapia della FC.

Collateralmente, nel corso di questi studi, il gruppo di L.Galietta ha anche identificato una nuova proteina "canale" (TMEM16A) della membrana cellulare codificata da un gene diverso da CFTR, che è in grado di trasportare cloro con meccanismo calcio-dipendente. Questo canale rappresenta una specie di "motore di riserva" che potrebbe essere utilizzato terapeuticamente per compensare il difetto di trasporto di cloro tipico di FC.

Pubblicazioni

- Pedemonte N. et al. "Structure-Activity relationship of 1,4-Dihydropyridines as potentiators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator chloride channel". Molecular Pharmacology 2007; Vol. 72, N. 1, pp. 197-207.
- Caputo A. et al. "TMEM16A, A Membrane Protein Associated with Calcium-Dependent Chloride Channel Activity" Science Express, DOI: 10.1126/science.1163518, 4 Sept. 2008.