Risultati del Progetto FFC 20/2007

Progetto FFC 20/2007

Evaluation of disease causing mutations in CFTR co-transcriptional splicing units: diagnostic and therapeutic aspects.

Valutazione di mutazioni che causano malattia in unità co-transcrizionali di splicing del gene CFTR: aspetti diagnostici e terapeutici.

Responsabile: Franco Pagani (I.C.G.E.B. - Trieste)
Ricercatori coinvolti: 4. Durata: 2 anni
Finanziamento: € 78.000
Adottato totalmente da: GVS SpA Zola Predona (€ 10.000), Delegazione FFC di Bologna (€ 34.000), Delegazione FFC di Ferrara (€ 34.000).

Premesse

Questo progetto intende utilizzare e sviluppare risultati ottenuti in due precedenti studi finanziati da FFC. Il tema è quello delle "splicing", cioè il processo che realizza la trascrizione del codice genetico dal DNA del gene al RNA necessario per la sintesi della proteina CFTR. Questo processo avviene attraverso la rimozione di alcune parti non codificanti del DNA chiamate introni. Circa il 13% delle mutazioni del gene CFTR sono mutazioni che alterano questo meccanismo dello splicing, con il risultato che la proteina CFTR non viene prodotta (es:mutazione 1717-IG->A) o viene prodotta in quantità ridotta (3849+10kbC->T)

Obiettivo

Acquisire conoscenze sul meccanismo di splicing, con l'obiettivo finale di individuare nuove molecole o farmaci capaci di "normalizzare" le mutazioni che inducono splicing aberrante.

Risultati

Nuove conoscenze sulle mutazioni splicing del gene CFTR

Sono stati studiati i processi attraverso cui avviene lo splicing normale e lo splicing patologico.Sono state identificate proteine regolatorie dello splicing : i fattori di splicing TDP43 e CELF. Le conoscenze acquisite possono essere utilizzate per sviluppare terapie mirate alla correzione di singoli difetti di splicing. In particolare sono importanti le conoscenze di bersagli adatti alla correzione mediante oligonucleotidi. I risultati vengono utilizzati per la realizzazione del Progetto 9/2009.

Publications

- Baralle M. et al. "Influence of Friedrich Ataxia GAA noncoding repeat expansion on Pre-mRNA processing" Am J Hum Genet 83, 77-88, July 2008.
- Goina E. et al. "Binding of DAZAP1 and hnRNPA1/A2 to an exonic splicing silencer in a natural BRCA1 exon 18 mutant" Moll Cell Biol, 28, June 2008, 3850-3860.
- Pinotti M. et al. "U1-snRNA-mediated rescue of mRNA processing in severe factor VII deficiency" Blood, 111, 5, 2681-4.
- Raponi M. et al. "Reduced splicing efficiency induced by synonymus substitutions may generate a substrate for natural selection of new splicing isoforms: the case of CFTR exon 12" Nucleic Acids Res, 2007, 35 (2), 606-13.
- Youhna M. et al. "TDP43 depletion rescues aberrant CFTR exon 9 skipping" FEBS Letters 580 (2006) 1339-1344
- Pagani F. et al. "Synonumys mutations in CFTR exon 12 affect splicing and are not neutral in evolution" Proc Natl Acad Sci USA 2005, 102 (18), 6368-72.