Risultati del Progetto FFC 2/2009

Progetto FFC 2/2009

Area "Fisiopatologia della proteina CFTR e terapie del difetto di base"
CFTR physiopathology and new therapies of the basic defect

Development of small molecules to correct the defective chloride transport in cystic fibrosis
Sviluppo di nuove molecole per la correzione del difetto di trasporto di cloruro nella fibrosi cistica (Progetto di continuazione)

Responsabile: J. Luis V. Galietta (Laboratorio di Genetica Molecolare - Istituto "Giannina Gaslini" - Genova)
Partners: Enrico Millo (Dipartimento Medicina Sperimentale - Sezione Biochimica - Università degli Studi di Genova)
Mauro Mazzei (Dipartimento Scienze Farmaceutiche - Università degli Studi di Genova)
Ricercatori coinvolti: 13
Durata: 2 anni
Finanziamento: € 125.000

Obiettivi:

Per lo sviluppo di possibili nuovi farmaci attivi sul difetto di base FC, il progetto ha studiato la proteina CFTR e la proteina TMEM16A, che si è scoperto essere un canale alternativo per la secrezione di cloro all'esterno della cellula. Diretti alla proteina CFTR sono stati indagati due gruppi di molecole: le 1,4-diidropiridine e gli aminoariltiazoli, in grado di correggere il difetto di base causato da alcune classi di mutazioni FC ed in particolare da ΔF508, la mutazione più frequente. Riguardo alla proteina TMEM16A la ricerca ha studiato in maniera più approfondita le sue caratteristiche, per trovare come stimolarne e potenziarne l'azione.

Risultati:

Sono state identificate, nell'ambito del gruppo delle diidropiridine, quelle dotate di maggiore efficacia come potenziatori di CFTR mutata. E' stato dimostrato poi che gli aminoariltiazoli agiscono come correttori e potenziatori insieme, in grado di incidere sulla proteina CFTR-DF508 mutata sia per quanto riguarda il suo difetto di maturazione sia per il difetto funzionale detto di "gating" (apertura del canale per il cloro) sulla membrana. Sono stati identificati i meccanismi che possono regolare la sintesi della proteina canale alternativa per il cloro, il TMEM16A, e la sua sensibilità a possibili farmaci attivatori, che potrebbero agire come terapia per compensare il difetto principale di CFTR mutata.

Publications

- Ferrera L. et al "Regulation of TMEM16A chloride channel properties by alternative Splicing" J Biol Chem 284:33360-33368, 2009
- Pedemonte N et al "Influence of cell background on pharmacological rescue of mutant CFTR" Am J Physiol Cell Physiol (2010) 298:C866-74
- Budriesi R. et al. "Cystic fibrosis: a new target for 4-Imidazo[2,1-b]thiazole-1, 4-dihydropyridines" J Med Chem. 2011 Jun 9;54(11):3885-94
- Pedemonte N. et al. "Dual activity of aminoarylthiazoles on the trafficking and gating defects of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) chloride channel caused by cystic fibrosis mutations" J Biol Chem. 2011 Apr 29;286(17):15215-26
- Ferrera L. et al. "A minimal isoform of the TMEM16A protein associated with chloride channel activity" Biochim Biophys Acta 1808 (2011) 2214-2223
- Sondo E. et al. "Rescue of the mutant CFTR chloride channel by pharmacological correctors and low temperature analyzed by gene expression profiling" Am J Physiol Cell Physiol. 2011 Jul 13, Epub ahead of print