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Sintesi dei risultati più rilevanti dell'attività di ricerca promossa e finanziata dalla Fondazione Ricerca Fibrosi Cistica dal 2002 al 2011

La Fondazione Ricerca Fibrosi Cistica ha finanziato, dal 2002 al 2011, 189 progetti di ricerca sulla fibrosi cistica e tre progetti di facilities di ricerca, con un investimento complessivo di oltre 10 milioni di euro. Sono progetti selezionati anno per anno a seguito di pubblico concorso dal Comitato Scientifico della Fondazione, con la valutazione critica di oltre 200 scienziati di varie parti del mondo. A febbraio 2012, di questi progetti 145 sono stati conclusi e 44 sono in corso di avanzato sviluppo o da poco avviati.

Essi sono inseriti in quattro grandi linee strategiche di ricerca:

1. Correzione del difetto di base della malattia

2. Nuove strategie per combattere l'infezione broncopolmonare

3. Nuove strategie per contenere la progressiva infiammazione polmonare

4. Sviluppo di nuove conoscenze su aspetti genetici della malattia

5. Studi clinici ed epidemiologici e revisioni in letteratura.

Di seguito sono esposti in massima sintesi i risultati di questa attività di ricerca che riteniamo più significativi nella direzione di individuare cure più radicali di quelle attualmente disponibili, per cambiare la prognosi dei malati di fibrosi cistica.

Premessa

La fibrosi cistica è una malattia genetica causata da una mutazione nel gene che codifica per la proteina CFTR: questa costituisce un canale situato sulla membrana apicale delle cellule epiteliali con funzione di trasporto di elettroliti, cloro in particolare. Sono oltre 1600 le mutazioni conosciute di questo gene e ciascuna di esse può avere un diverso potenziale patogeno sul malato. La mancanza o il malfunzionamento della proteina CFTR determina disidratazione ed ispessimento delle secrezioni esterne a livello di vari organi ed apparati: apparato broncopolmonare, pancreas, intestino, vie biliari, prime vie aeree, dotti deferenti. Ne deriva un danno progressivo della struttura e della funzione di questi organi, intasati progressivamente da secrezioni che non scorrono. Determinante per la vita è la malattia a livello broncopolmonare: le vie aeree si infettano facilmente e gravemente con batteri difficilmente eradicabili; il polmone soggiace ad un processo di infiammazione cronica che progressivamente lo distrugge portando a morte precoce il malato. La ricerca promossa dalla Fondazione è particolarmente mirata ad individuare terapie che modifichino sostanzialmente l'andamento della malattia polmonare.

1. Correzione del difetto di base della malattia

Recupero e potenziamento della proteina CFTR mutata

Si tratta di studi mirati a potenziare la proteina CFTR difettosa, a impedirne l'interruzione di sintesi, a conservarla o a recuperarla alla sua sede di azione prima che venga rimossa. I più promettenti al momento sono i risultati relativi agli aminoariltiazoli, potenziali farmaci correttori e potenziatori di CFTR-DF508.

Individuata una famiglia di molecole, le di-idropiridine (alcune impiegate come anti-ipertensivi) capaci di potenziare la proteina CFTR difettosa, qualora questa abbia raggiunto la membrana apicale delle cellule. Tra 400 molecole diverse di questa famiglia ne sono state identificate alcune con elevata e specifica efficacia potenziatrice: si tratta ora di apportare alcune modifiche a queste molecole per incrementarne l'attività specifica su CFTR e contenerne gli altri effetti farmacologici indesiderati. Altrettanto promettente è apparsa la scoperta più recente del duplice effetto di una famiglia di farmaci, gli aminoariltiazoli: alcuni di questi presentano in vitro azione di recupero della proteina CFTR DF508 mutata e contemporaneamente di potenziamento della sua funzione di trasporto di cloro. (Progetti di Luis Galietta, Labor. Genetica Molecolare Ist. G. Gaslini, Genova: nn. 3/2003, 3/2006, 2/2009). Nell'ambito di questi studi (Progetto n. 3/2006) è stata scoperta una nuova proteina canale, denominata TMEM16A, con funzione di secrezione alternativa del cloro attivata dal calcio: questa proteina, che non è difettosa in fibrosi cistica, potrebbe, se opportunamente stimolata, compensare in qualche misura il difetto di trasporto del cloro della maggiore CFTR.

Individuata e conosciuta a fondo una proteina, NHERF1, che collabora con altre proteine a costituire l'impalcatura (citoscheletro) della cellula epiteliale e a far maturare la proteina CFTR difettosa, aiutandola a migrare alla giusta sede prolungadone la vita e la funzione. Si prospettano interventi farmacologici atti ad aumentare la presenza e l'azione di questa proteina di supporto (Progetti di Valeria Casavola, Università di Bari: nn. 1/2003, 1/2005, 2/2007, 1/2009). Su questo terreno si inserisce anche la scoperta e il ruolo di un enzima, la proteinchinasi CK2, che stabilizza la proteina CFTR a livello di membrana apicale della cellula epiteliale ed è in grado di recuperarne la funzione se adeguatamente espressa e stimolata (Progetti di Lorenzo Pinna, Università di Padova: nn. 4/2007 e 4/2009, estesi al nuovo progetto 3/2011).

Analizzati passaggi importanti nel difetto di maturazione della proteina CFTR, dovuta alla mutazione più frequente, la DF508, che comporta un arresto della conformazione corretta della proteina ed un impedimento alla sua migrazione alla sede di azione. La conoscenza di questi passaggi apre la strada all'individuazione di farmaci correttori della proteina (Progetti di Alberto Luini, Consorzio Mario Negri Sud, Chieti eTGEM, Napoli: n. 1/2008 e 4/2010). In questa direzione, è stata individuata una molecola (denominata matrina) in grado di contrastare il sistema di degradazione di CFTR immatura, consentendone la migrazione in membrana (Progetto di Mauro Mazzei, Dip. Scienze Farmaceutiche, Università di Genova: n.5/2010).

Sopprimere l'eccessivo assorbimento di sodio

Un eccesso di riassorbimento di sodio e quindi di acqua è un meccanismo patologico che si associa nella fibrosi cistica al difetto di secrezione di cloro a livello delle mucose con conseguente difetto di idratazione della superficie dell'epitelio bronchiale. Poter ridurre l'assorbimento epiteliale di sodio sarebbe un contributo a restaurare la funzionalità delle vie aeree.

Per reidratare l'epitelio bronchiale FC si è cercato di agire inibendo l'eccesso di riassorbimento si sodio e acqua attraverso il canale ENaC con la sperimentazione dell'uso di molecole di "RNA interferenza (siRNA)" in grado di limitare la sintesi della proteina canale per il sodio ENaC. Si è ottenuta in vitro una significativa riduzione di assorbimento di sodio e acqua e quindi maggiore idratazione dell'epitelio bronchiale (Progetto di Olga Zegarra, Lab Genetica Molecolare, Ist. Gaslini, Genova: n. 7/2009).

Riavviare la sintesi di proteina CFTR interrotta da mutazioni non senso

Iniziati studi rivolti a reperire molecole capaci di riavviare la sintesi di CFTR interrota a causa di mutazioni stop. Individuati tre composti aminoglicosidici con attività in vitro superiore a quella di PTC124 (Progetto di Monica Borgatti, Dip. Biochimica e Bilogia Molecolare, Univ. di Ferrara: n. 2/2010), mentre si stanno studiando composti analoghi al PTC124 in grado di superare i limiti di questo farmaco (Progetto di Aldo Di Leonardo, Dip. di Scienze e Tecnologie Biomolecolari, Univ. di Palermo: n. 2/2011).

Prospettive per l'impiego terapeutico di cellule staminali

Le cellule staminali sono cellule relativamente indifferenziate che potrebbero essere indotte a differenziarsi in cellule respiratorie sane e a migrare nella sede polmonare per riparare e rigenerare i tessuti lesi dalla malattia.

E' stato trovato che le cellule staminali del midollo osseo hanno proteina CFTR: nel caso ottimale di staminali del malato fibrocistico, queste, opportunamente corrette in vitro con il gene normale (terapia di trasferimento genico) possono essere indotte a differenziarsi in cellule respiratorie e fatte migrare al polmone malato, rigenerandolo. Tappe preliminari di tale percorso sono state realizzate dal Progetto di Massimo Conese, Osp. San Raffaele, Milano, n. 2/2006.

Una modalità innovativa, anche se ancora a livello di sperimentazione preliminare, per correggere il gene CFTR mutato nelle cellule staminali del malato, è stata quella di inserire nel gene patologico un frammento di gene normale (Progetto di Federica Sangiuolo, Università Tor Vergata, Roma: n. 5/2005).

Ad integrazione di questi primi passi verso una possibile "terapia cellulare" della fibrosi cistica, è stato trovato, lavorando su modelli animali, che alcune sostanze abitualmente implicate in processi infiammatori hanno la capacità di reclutare cellule staminali del midollo osseo, indotte a differenziarsi in cellule respiratorie, per portarle a ripopolare il polmone (Progetti di Roberto Loi, Università di Cagliari: nn. 5/2006 e 3/2010).

2. Nuove strategie per combattere l'infezione broncopolmonare

Nuovi bersagli e nuovi antibiotici per debellare i batteri responsabili di infezione polmonare in fibrosi cistica

Alcuni batteri trovano nell'albero respiratorio del malato di fibrosi cistica un terreno particolarmente favorevole al loro insediamento e alla loro persistenza: l'infezione che ne deriva tende a cronicizzare procurando danno progressivo e irreversibile ai polmoni. Sono in causa soprattutto Pseudomonas aeruginosa, ma anche Burkholderia cepacia complex e Staphylococcus aureus. Questi batteri tendono ad accrescere nel tempo la loro virulenza e ad acquisire resistenza agli antibiotici di uso corrente. La corsa della ricerca è rivolta a trovare nuove vie per impedire la cronicizzazione del'infezione e per vincere la resistenza dei batteri al trattamento. Promettenti i risultati sui peptidi antimicrobici.

E' stato esplorato il meccanismo del "quorum sensing", un sistema per cui i batteri comunicano tra di loro e si organizzano per elaborare una barriera difensiva contro le difese immunitarie dell'organismo e contro gli antibiotici: questa barriera, denominata "biofilm", assicura la persistenza del batterio nel tratto respiratorio. Scoperta una proteina in grado di bloccare il sistema quorum sensing di Pseudomonas aeruginosa. La proteina rappresenta un bersaglio candidato per interferire terapeuticamente sulla formazione del biofilm batterico. (Progetto di Vittorio Venturi, ICGEB, Padriciano Trieste: n. 9/2005). In tale direzione sono state identificati due farmaci, il sulfatiazolo e l'azatioprina, già impiegati per altri scopi in terapia umana, che sono in grado di inibire la molecola segnale chiave (c-di-GMP) per la formazione del biofilm batterico (Progetto di Paolo Landini, Dip. Scienze Biomolecolari, Univ. di Milano: n. 13/2009).

E'stata individuata una proteina della membrana del batterio Pseudomonas aeruginosa, che risulta essenziale per la vita del batterio. Si stanno studiando antibiotici in grado di colpire, neutralizzandola, questa proteina. (Progetto di Francesco Bonomi, Università di Milano: n. 6/2007). Su analoga linea si è mossa una ricerca che ha identificato altre due proteine della membrana di Pseudomonas aeruginosa, indispensabili alla sopravvivenza del batterio: inibitori di tali proteine potrebbero rappresentare una nuova strategia antibiotica per questo batterio multiresistente (Progetto di Alessandra Polissi, Università di Milano-Bicocca: n 10/2008). La ricerca sta proseguendo per identificare altri significativi bersagli antibatterici ma soprattutto per disegnare piccole molecole in grado di inibire l'assemblaggio di queste proteine e il loro legame con i lipopolisaccaridi di membrana (Progetto n. 13/2010).

Un'altra categoria di nuovi antibiotici è stata proposta sulla scorta dei risultati di due progetti (Progetti di Giovanni Bertoni, Università di Milano: nn. 6/2006 e 6/2008). Si tratta di piccoli composti, basati su acidi nucleici, che agiscono con meccanismo detto "antisenso" bloccando alcuni geni centrali alla vita dei batteri. Ancora una nuova classe di antibiotici contro Burkholderia cepacia complex è stata approcciata con successo in vitro: sintetizzate due molecole (A22 e Q22) che si sono mostrate capaci di distruggere l'impalcatura (citoscheletro) della cellula batterica. Ma altre molecole di minore tossicità dovranno essere prodotte e testate per intenti terapeutici (Progetto di Alba Silipo, Dip. Chimica Organica e Biochimica, Univ. di Napoli: n. 16/2009).

Infine, rinnovata attenzione verso i peptidi antimicrobici, brevi sequenze di aminoacidi implicati naturalmente nelle difese di prima linea ma producibili anche per sintesi. Tra questi ha ottenuto significativo successo, sia in vitro che in vivo (riduzione dell'80% della carica batterica polmonare in topi con infezione da Ps. aeruginosa), il composto M33 (Progetto di Alessandro Pini, Dip. Biologia Molecolare Univ. di Siena: n. 14/2009). Un nuovo progetto studierà l'efficacia e la tollerabilità di M33 nella somministrazione aerosolica nel topo (Progetto di A. Pini n. 24/2011), mentre si guarda con attenzione ai promettenti risultati ottenuti in vitro e in vivo con tre peptidi antimicrobici di sintesi (Progetto di Roberto Gennaro, Dip. Scienze della Vita, Univ. di Trieste: n. 12/2009).

Di rilievo le potenzialità della "Lattoferrina", una sostanza prodotta naturalmente dall'organismo, di cui è stata dimostrata l'azione antibatterica, utilizzabile a scopo terapeutico incrementandone la disponibilità a livello dell'apparato respiratorio (Progetto di Andrea Battistoni, Università di Tor Vergata: n. 15/2006).

3. Nuove strategie per contenere la progressiva infiammazione polmonare

Una caratteristica fondamentale della fibrosi cistica è quella di presentare una risposta infiammatoria eccessiva all'attacco infettivo dei batteri, che va molto oltre al significato difensivo che ha abitualmente l'infiammazione. E' questo eccesso di infiammazione che porta progressivamente alla distruzione dei tessuti polmonari fino all'insufficienza respiratoria irreversibile che chiude la vita del malato. Contenere questo eccesso di infiammazione rappresenta pertanto uno degli obiettivi fondamentali della ricerca. Promettenti i risultati ottenuti con due molecole con duplice azione antiinfiammatoria e correttrice di CFTR-DF508.

Alcuni progetti hanno permesso di individuare nel Miglustat, una sostanza già impiegata in un'altra malattia genetica, la malattia di Gaucher, un possibile farmaco in grado di correggere contemporaneamente la funzione della proteina CFTR e di ridurre la risposta infiammatoria polmonare (Progetti di Maria Cristina Dechecchi, Lab. Patologia Molecolare, Az Ospedaliera Universitaria di Verona: nn. 16/2006; 12/2008; 16/2010).

Su modelli respiratori umani è stato chiarito il ruolo di fattori che regolano la produzione della chemochina IL-8, principale responsabile dell'elevato cumulo di leucociti nei polmoni dei malati. Queste ricerche hanno anche permesso di individuare una classe di molecole a potente effetto antinfiammatorio mediante screening di estratti di piante medicinali: una di queste si è rivelata particolarmente promettente per verifiche su polmone di animale e successiva estensione a studi clinici di sicurezza ed efficacia sul malato. Nell'ambito di questi studi è stata individuata una classe di farmaci, gli psoraleni, capaci di interferire con l'attivazione di trascrizione del gene di IL-8, indotta da Pseudomonas aeruginosa. Uno di questi farmaci in particolare, la trimetilangelicina (TMA), ha rivelato tale effetto tramite l'inibizione dell'interazione tra il fattore di trascrizione nucleare NK-kB e il promotore del gene IL-8. TMA ha mostrato anche una consistente azione potenziatrice sull'efflusso di cloro CFTR-dipendente. Pertanto TMA si presenta come un farmaco potenzialmente interessante per il malato FC per la sua duplice azione di correzione del difetto di base e di contenimento della risposta infiammatoria polmonare (Progetti di Giulio Cabrini, Lab. Patologia Molecolare, Verona e di Roberto Gambari, Università di Ferrara: nn.13/2007, 18/2009, 17/2010; progetto di Valeria Casavola n. 1/2011).

E' stata scoperta recentemente una promettente molecola, denominata Pentraxina PTX3. In esperimenti su modelli animali questa molecola si è dimostrata essere in grado di ridurre l'infiammazione e nel contempo di rimuovere Pseudomonas aeruginosa (Progetto di Cecilia Garlanda, Fondazione Humanitas Milano: n. 14/2008, con estensione nel progetto n. 18/2010).

Una proteina, la Sintassina A4, normalmente prodotta dall'organismo per dare risoluzione ai processi di infiammazione, si è mostrata particolarmente attiva nel ridurre in vitro l'infiammazione in fibrosi cistica: essa viene proposta come farmaco candidato di rilievo nella cura della fibrosi cistica (Progetto di Mario Romano, Università di Chieti: n. 11/2008).

Merita infine segnalare la dimostrazione dell'attività antinfiammatoria, e dei meccanismi che la determinano, delle sostanze Lattoferrina e Glutatione, normalmente secrete dall'organismo sia per fini di difesa antibatterica (Lattoferrina) sia per quelli di contrastare l'azione tossica dei radicali di ossigeno prodotti dall'infiammazione polmonare: queste sostanze sono candidate a proporsi per il trattamento della fibrosi cistica (Progetti di Andrea Battistoni, Università di Torvergata: nn. 11/2008 e 15/2010).

4. Sviluppo di nuove conoscenze su aspetti genetici della malattia

Sono molti i problemi di genetica non risolti in questa malattia. La ricerca sostenuta da FFC si è orientata soprattutto sulla possibilità di identificare mutazioni del gene CFTR ancora sconosciute o non facilmente identificabili con l'analisi genetica routinaria, con lo scopo ultimo di poter implementare efficacemente programmi di screening dei portatori di tale gene mutato nella popolazione generale, che ancora stanno segnando il passo in Italia. Altre due aree richiedono sviluppo di conoscenze nuove: l'identificazione di geni diversi dal CFTR che possono interferire sulla gravità di malattia (geni modificatori) e una migliore conoscenza delle alterazioni che portano a sovvertimento del meccanismo di trascrizione dell'informazione genetica per la sintesi della proteina CFTR, con possibili implicazioni per la diagnosi e la terapia.

Aspetti genetici emergenti

In un largo numero di soggetti con fibrosi cistica, in cui i test genetici applicati di routine non avevano identificato le mutazioni CFTR responsabili di malattia o in cui solo una delle coppie di mutazioni era stata identificata (si ha malattia solo quando nella coppia di cromosomi n.7 entrambi sono interessati da una mutazione CFTR), con tecniche avanzate sono state identificate quasi tutte le mutazioni mancanti all'appello, incluse alcune prima sconosciute (Progetto di Maria Cristina Rosatelli, Università di Cagliari: n. 24/2006). Sulla base di queste informazioni è stata sperimentata con successo la fattibilità e l'efficienza di un programma di screening del portatore nella popolazione sarda (Progetto di Maria Cristina Rosatelli: n. 5/2008).

Sul problema dei "geni modificatori", sono state individuate varianti significative di alcuni geni implicati nei processi di infiammazione polmonare, che possono spiegare la variabilità di malattia tra soggetti con lo stesso corredo genetico CFTR. Queste conoscenze offrono l'opportunità di meglio predire il decorso della malattia nel singolo caso ed eventualmente di interferire su questi geni modificatori o sulle proteine che essi fanno produrre. In uno studio è stato identificato un polimorfismo del gene della beta-defensina-1 (DEFB1), l'allele c.-20G>AA, che allo stato omozigote è risultato associato ad un effetto protettivo sulla malattia polmonare nella serie di soggetti CF esaminati. (Progetti di Paolo Gasparini, Università di Trieste, in collaborazione con G. Cabrini, Azienda Ospedaliera-Universitaria di Verona: nn. 22/2006, 3/2008, 8/2009).

Ancora sui geni modificatori. Tra 135 possibili candidati scelti a priori tra recettori, kinasi, fosfatasi, fosfolipasi ed altri, un polimorfismo che cambia parecchio la sequenza primaria della fosfolipasi C beta 3 - PLCB3 (da serina a leucina) è associato con forme mild di patologia polmonare di pazienti selezionati e classificati da M. Knowles sulla base della loro funzionalità respiratoria (FEV1). Su modelli cellulari in vitro, PLCB3 sembra essere molto importante come amplificatore del segnale infiammatorio, utilizzando la via del calcio intracellulare: un nuovo interessante bersaglio per nuovi farmaci. La ricerca verrà portata avanti con studi di mutagenesi, modelli animali e verifiche farmacologiche preliminari (Progetti di Giulio Cabrini, Osp. Universitario di Verona, Paolo Gasparini, Università di Trieste, e Paolo Pinton, Università di Ferrara: nn. 3/2008; 8/2009; 18/2009; 12/2010).

L'area dei meccanismi con cui dal DNA del gene CFTR l'informazione per la sintesi della proteina passa al messaggero RNA è stata esplorata con conoscenze nuovissime relative alle mutazioni che interferiscono con tale processo (detto di "splicing"). Tali informazioni sono suscettibili di applicazione sia per una migliore diagnosi genetica sia per eventuali interventi terapeutici mirati a correggere l'effetto patogeno delle mutazioni di splicing. (Progetti di Franco Pagani, ICGEB International Centre for Genetic Engineering and Biotechnology, Padriciano Trieste: nn. 5/2003, 15/2005, 20/2007, 9/2009).

5. Studi clinici ed epidemiologici e revisioni di letteratura

Quest'area include progetti basati su aspetti più connessi con la prevenzione, la diagnosi, le cure e l'assistenza al malato. Si tratta di studi che coinvolgono quindi più direttamente le persone malate o che utilizzano dati clinici delle persone malate per ricavare informazioni generali sulla malattia, sulla prognosi e sull'efficacia delle cure (ricerca epidemiologica). E' l'area che ha raccolto sinora minor contributi, denunciando una carenza di investimento dei clinici italiani su ricerche avanzate vicine al malato. Tuttavia alcuni progetti hanno prodotto significative nuove conoscenze, in particolare relativamente allo screening neonatale FC in Italia e all'emergenza.

Un contributo di interesse alla validazione del trattamento precoce per l'eradicazione di Pseudomonas aeruginosa è derivato da due trial clinici (Progetti di Giovanni Taccetti, Centro FC di Firenze: n. 18/2004 e 17/2007). Questi studi hanno in sostanza confermato che un trattamento antibiotico precoce alla prima comparsa di Pseudomonas aeruginosa sortisce ad un notevole ritardo nella colonizzazione cronica o nella ricomparsa di questo batterio. Non è stata trovata invece differenza di efficacia tra due protocolli di trattamento (colistina per aerosol più ciprofloxacina per os in confronto a tobramicina aerosol più ciprofloxacina per os).

Uno studio originale ha valutato le alterazioni del metabolismo del glucosio in FC (Progetto n 16/2005 di Carla Colombo, Centro FC, Milano). Di rilievo l'incidenza di ipoglicemia a digiuno (14% di 175 malati oltre i 10 anni) e di ipoglicemia reattiva dopo carico di glucosio (15%), lasciando intendere la precoce tendenza alla instabilità di regolazione di questo metabolismo in FC. L'intolleranza al glucosio è notoriamente un evento molto frequente in questa malattia: lo studio ha trovato come causa prevalente la ridotta sensibilità dei tessuti all'insulina. Il diabete invece trova la sua causa determinante nella riduzione di secrezione di insulina.

Merita segnalazione uno studio osservazionale sul destino degli accessi venosi centrali totalmente impiantabili. Studio condotto su 80 pazienti, con necessità di questo accesso venoso stabile, in 11 centri FC italiani. Nel 22% dei pazienti si sono registrate complicanze tardive, soprattutto infezioni localizzate, trombosi e occlusioni venose. L'incidenza di complicanze è stata di 0,96 per mille giorni di osservazione e la necessità di rimuovere il catetere si è avuta nel 0,16 per mille giorni (Progetto n. 16/2008 di Alberto Dal Molin, Centro FC di Firenze). Un bilancio utile per elaborare linee guida e protocolli comuni.

Uno studio epidemiologico di analisi dell'attività di screening neonatale della fibrosi cistica presso tutti i centri italiani ha prodotto interessanti e utili informazioni per avviare un processo di revisione dei metodi e delle strategie di screening neonatale in Italia (Progetto di Teresa Repetto, Centro FC di Firenze: n. 23/2010). Un altro studio epidemiologico presso i centri di cura FC italiani ha dimostrato il sensibile incremento di infezioni polmonari da Staphylococcus aureus meticillino resistente (MRSA) di acquisizione comunitaria e non ospedaliera. Il problema valutato appare rilevante in quanto i ceppi di MRSA comunitario sono più virulenti rispetto a quelli ospedalieri, infettano più precocemente e influenzano negativamente la funzione respiratoria (Progetto di Silvia Campana, Centro FC di Firenze: n.11/2009).

Un vasto studio di revisione della letteratura derivata dai registri nazionali o internazionali dei pazienti CF (FFC Project 2006 "The CAIRO Project": Analysis and review of the international scientific literature from the CF registries, Autori principali Roberto Buzzetti e Donatello Salvatore) ha prodotto tre pubblicazioni su rivista internazionale, mentre una quarta di aggiornamento sugli ultimi tre anni è prossima all'uscita. I principali aspetti della fibrosi cistica (in particolare, incidenza, sopravvivenza e mortalità, complicanze, infezione broncopolmonare, gravidanza, trapianto polmonare), sono stati analizzati criticamente alla luce di larghe popolazioni di malati, come è possibile solo attraverso i registri di malattia.