I modulatori della proteina CFTR nei pazienti FC: linee guida della Cystic Fibrosis Foundation

Negli USA un comitato di esperti composto da sanitari operanti presso Centri FC e da pazienti FC ha formulato, sotto l’egida della Cystic Fibrosis Foundation (CFF), un documento per guidare l’utilizzo dei nuovi farmaci correttori e potenziatori della proteina CFTR.

I farmaci attivi sulla proteina CFTR, il cui malfunzionamento è il difetto di base della fibrosi cistica, sono disponibili da qualche anno per i pazienti FC e, pur con differenze tra Paese e Paese, l’uso ne è stato autorizzato in USA, Australia e Europa. In particolare, negli Stati Uniti è stato autorizzato dall’ente regolatorio FDA l’uso di Kalideko nei pazienti di età superiore ai 2 anni portatori delle mutazioni gating di classe III (G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R) e portatori della mutazione R117H; inoltre l’uso di Orkambi nei pazienti di età superiore ai 6 anni portatori di due mutazioni F508del.
In Italia AIFA ha autorizzato Kalydeco per gli stessi pazienti che negli USA, però a partire dai 6 anni di età per le mutazioni gating e a partire dai 18 anni per i soggetti con R117H, e ha disposto che Orkambi sia prescritto ai pazienti di 12 o più anni.

L’autorizzazione all’uso in clinica dei nuovi farmaci ha fatto seguito ai risultati di trial clinici volti a indagarne efficacia e sicurezza. Questi trial però non sono stati in grado di fornire indicazioni dettagliate per ogni singola categoria di pazienti potenzialmente coinvolgibili nel nuovo trattamento. Si è reso necessario, quindi, arrivare a delle raccomandazioni specifiche per indirizzare e regolare la prescrizione delle nuove terapie, con l’obiettivo di tener presente la più ampia gamma di pazienti FC. La commissione, costituita sotto l’egida della Cystic Fibrosis Foundation e composta da Sanitari operanti in Centri FC degli USA e del Canada e da pazienti o loro genitori seguiti presso gli stessi Centri, ha formulato un documento (1) basato sulla valutazione della letteratura internazionale disponibile, in particolare sull’analisi dei risultati dei trial clinici condotti. Ogni singola raccomandazione riferita all’uso dello specifico farmaco nelle popolazioni FC delle diverse età e con differenti parametri di funzionalità respiratoria (misurata con valore di FEV1%) è stata definita “forte” o “debole”. La raccomandazione “forte” riguarda in genere una maggioranza dei pazienti che presentano caratteristiche simili; la raccomandazione “debole” fornisce indicazioni che devono essere valutate nel singolo paziente, soppesando il rapporto costi/benefici del trattamento.

Forza o debolezza sono il frutto dei gradi di evidenza (discreta, bassa, molto bassa) forniti, a giudizio degli esperti, dalle sperimentazioni cliniche prese in esame. Esemplificando, ci sarà una raccomandazione forte all’uso o non uso di un certo farmaco se l’evidenza scientifica a favore o contro è solida; ci sarà una raccomandazione debole se l’evidenza è bassa o molto bassa. Oppure, nel caso in cui, pur in presenza di evidenze scientifiche discrete, esistano strategie terapeutiche alternative rispetto alle quali il costo del farmaco diventa svantaggioso (questo criterio sembra aver giocato un grosso peso nelle valutazioni degli esperti); oppure in cui le buone condizioni cliniche del paziente rendano inopportuno affrontare eventuali effetti collaterali che potrebbero manifestarsi in futuro e che oggi non sono conosciuti.
Non è considerato in questo documento l’uso di Kalideko nei pazienti portatori della mutazione G551D dai 2 anni di età e in tutti i pazienti portatori di specifiche mutazioni gating di classe 3, nella fascia d’età dai 2 ai 5 anni. A favore dell’uso del farmaco in questa fascia di pazienti, è già stata espressa una raccomandazione “forte” in precedenti linee guida (1, 2).

Il documento prodotto può essere così riassunto:

• nei pazienti con specifiche mutazioni gating di classe III diverse da G551D, Kalideko (in soggetti di 6 o più anni) ha una raccomandazione “debole”; non sono molto chiare le ragioni della debolezza della raccomandazione, che rimane tale a qualsiasi età, anche se le evidenze dell’efficacia del farmaco sono valutate discrete, in particolare nei pazienti adolescenti e adulti. Supponiamo che su questa debolezza della raccomandazione influisca il costo elevato del farmaco e la disponibilità di trattamenti terapeutici alternativi a Kalydeco. Notiamo solo che la raccomandazione debole non è in linea con la raccomandazione forte all’uso di Kalydeco nei bambini più piccoli, che è stata redatta in precedenza da un altro gruppo di esperti.

• nei pazienti portatori di R117H, se le condizioni respiratorie sono buone, Kalideko non è raccomandato a qualsiasi età. È debolmente raccomandato, a partire dai 6 anni, se la funzionalità respiratoria è compromessa in maniera sia modesta che severa.

• nei pazienti portatori di due mutazioni F508del, la raccomandazione all’uso di Orkambi è forte: le prove scientifiche a supporto dell’efficacia del farmaco sono state valutate discrete per quelli tra i 12 e i 17 anni, e per quelli sopra i 18 che hanno funzionalità respiratoria scadente (FEV1 inferiore a 40%) o comunque compresa tra il 40% e il 90%; raccomandazione anche per quelli fra i 6 e i 12 anni che mostrano qualche segno di perdita funzionale (FEV1 inferiore al 90%); mentre nessuna raccomandazione per Orkambi a qualsiasi età se la FEV1 è superiore al 90%.

Gli autori affermano che le linee guida, comunque, non possono mai sostituirsi al giudizio del curante che ha di fatto la responsabilità e la conoscenza diretta del paziente. Le linee guida, inoltre, devono essere documenti in costante revisione anche con tempi abbastanza rapidi, soprattutto se riferite a farmaci come i modulatori CFTR, dei quali, di fatto, non si conoscono rischi e benefici sul lungo tempo. Il documento fa riferimento a una realtà molto diversa da quella italiana, in cui i modulatori di CFTR, a differenza degli USA, vengono forniti gratuitamente al malato e pagati dal Servizio Sanitario Nazionale. Inoltre, nel complesso il documento non è di facile consultazione: si avverte lo sforzo degli autori di prendere in considerazione una grande varietà di situazioni cliniche e lasciare al curante, che conosce oltre alla situazione clinica anche quella familiare ed economica del paziente, la decisione finale. Ma la necessità di andare molto nel dettaglio fa perdere di vista il razionale del suggerimento, che andava espresso con maggior chiarezza. Si avverte comunque il tentativo di una valutazione indipendente da parte di questi esperti, dato che il documento esprime un orientamento all’uso dei modulatori molto più cauto e restrittivo di quanto proposto dalle strategie commerciali molto pressanti negli USA.

1. Ren CL, Morgan RL, Oermann C, Resnick HE, Brady C, Campbell A, DeNagel R, Guill M, Hoag J, Lipton A, Newton T, Peters S, Willey-Courand DB, Naureckas ET. Cystic Fibrosis Foundation Pulmonary Guidelines: Use of CFTR Modulator Therapy in Patients with Cystic Fibrosis. Ann Am Thorac Soc. 2018 Jan 17. doi: 10.1513/AnnalsATS.201707-539OT.
2. Mogayzel PJ Jr, Naureckas ET, Robinson KA, Mueller G, Hadjiliadis D, Hoag JB, Lubsch L, Hazle L, Sabadosa K, Marshall B; Pulmonary Clinical Practice Guidelines Committee Cystic fibrosis pulmonary guidelines. Chronic medications for maintenance of lung health. Am J Respir Crit Care Med. 2013 Apr 1; 187(7):680-9.
3. Lahiri T, Hempstead SE, Brady C, Cannon CL, Clark K, Condren ME, Guill MF, Guillerman RP, Leone CG, Monchil L, Powers SW, Rosenfeld M, Schwarzenberg SJ, Tompkins CL, Zemanick ET, Davis SD. Clinical Practice Guidelines From the Cystic Fibrosis Foundation for Preschoolers With Cystic Fibrosis. Pediatrics. 2016 Apr;137(4). pii: e20151784. doi: 10.1542/peds.2015-1784. Epub 2016 Mar 23.