In questo progetto (continuazione del progetto FFC#2/2016) l’obiettivo è il recupero di CFTR mutata per presenza di F508del, attraverso strategia farmacologica diversa rispetto ai potenziatori/correttori finora identificati. Verrà studiata la combinazione del farmaco cisteamina (inibitore del complesso enzimatico Transglutaminasi 2/Protein Disulfide Isomerasi TG2/PDI) con epigallocatechingallato (EGCG, un antiossidante naturale che esercita azione inibente su altri enzimi del tipo chinasi). La combinazione Cisteamina/EGCG ha mostrato in recenti studi risultati promettenti e ora i ricercatori intendono migliorare lo stesso approccio identificando nuove entità chimiche con simile meccanismo. Lo faranno utilizzando approcci informatici come il Virtual screening e la Ricerca Farmacoforica e poi saggiando in vitro e su cellule le migliori molecole candidate. La validazione dell’efficacia delle nuove molecole sarà condotta su modelli FC quali cellule esprimenti F508del-CFTR, topi transgenici e cellule primarie epiteliali nasali da donatori FC con doppia copia di F508del-CFTR. Obiettivo finale è l’identificazione di un nuovo gruppo di molecole (combinate o singole) per il trattamento di pazienti omozigoti per F508del-CFTR.
This research group want to develop an alternative strategy in respect of the already identified CFTR modulators drugs. They want to rescue F508del-CFTR improving the abnormal intracellular environment, considered the cause of the low mutated protein expression on the cell surface. To this aim, the combination of the TG2/PDI inhibitor cysteamine and the kinase inhibitor EGCG showed promising results. In this project researchers intend to refine these targets and search novel chemical entities by exploiting: a) in silico approaches like “Virtual Screening” and “Pharmacophoric Search”; b) in vitro/in cell assays of the best candidates against the specific targets (TG2, PDI, protein kinases); c) validation of the efficacy of the candidates in CF models (F508del-CFTR expressing cells, transgenic mice and primary nasal epithelial cells from F508del donors). The project may clarify the roles of several other protein targets in CF, beyond the F508del-CFTR; more it may pave the doors for a novel phase clinical study with a combination of molecules (or a single drug candidate) to treat F508del homozygotes CF patients.
