Individuare composti per intervenire sui meccanismi intracellulari responsabili del difetto di maturazione e traffico di CFTR-F508del. A questo scopo, indagare l’efficacia della combinazione di cisteamina e di epigallocatechin gallato (EGCG) che inibiscono specifici target proteici cellulari, rispettivamente translgutaminasi 2 (TG2) e chinasi (in particolare CK2) per EGCG. Cercare nuove molecole in grado di esercitare questa azione inibente mediante: a) studi computazionali; b) saggi in vitro e in cellule dei migliori candidati; c) validazione della loro efficacia in modelli FC: cellule CFTR-F508del, topi transgenici e cellule epiteliali nasali primarie da donatori omozigoti o eterozigoti per la mutazione F508del.
The aim of the project is to target the derailed CF intracellular environment instead of directly the mutant CFTR protein. The TG2 inhibitor cysteamine (that restores disabled autophagy) and the kinase inhibitor EGCG epigallocatechin-gallate have shown very promising results in either rescuing and stabilizing F508del-CFTR at plasmatic membrane. The project will be carried out by: A) in silico approaches to identify novel chemical entities able to interact with our new protein targets; B) in vitro and in cell methodologies to validate the best candidates from (A); C) in vivo validation into appropriate CF cells and animal models.
