Scopo del progetto è l’identificazione di nuovi farmaci in grado di ridurre specificamente l’infiammazione polmonare FC. Nei polmoni dei pazienti FC sono state osservate alterazioni dei livelli dello sfingolipide (SL) ceramide. Gli SL sono composti chimici responsabili di importanti funzioni nella biologia cellulare. Oggi si sa che la riduzione di ceramide può contrastare l’eccessiva risposta infiammatoria presente in FC e a questo scopo sono stati proposti diversi inibitori del metabolismo degli SL. L’interesse di questo gruppo di ricerca si è focalizzato sul miglustat, (in commercio con il nome di Zavesca), che ha dimostrato azione antinfiammatoria in cellule bronchiali FC. Il miglustat appartiene alla famiglia degli iminozuccheri, composti che offrono molti vantaggi come potenziali farmaci, in quanto efficaci quando assunti per via orale, dotati di attività sia immunomodulatoria che come chaperonine (assistenti alla maturazione e al corretto ripiegamento di varie proteine, tra cui CFTR). Saranno cercati gli iminozuccheri con maggiore specificità, potenza e minori effetti collaterali. Essi saranno validati in colture primarie di pazienti FC e in modelli murini di infiammazione polmonare.
Anti-inflammatory treatments that abate the decline in pulmonary function in CF patients are needed. Because altered ceramide levels are involved in CF lung disease, targeting different pathways in sphingolipid (SL) metabolism, with the final goal to reduce ceramide, represents a therapeutic tool for limiting the excessive lung inflammation in CF patients. In this regard, several inhibitors have been proposed. Researchers addressed their interest to the iminosugar marketed drug miglustat (Zavesca) that produces an anti-inflammatory effect in CF bronchial cells, by targeting β-glucosidase 2 (GBA2). Iminosugars offer many advantages as potential drug candidates, due to their good oral bioavailability and very specific immune modulatory and chaperoning activity. This proposal is aimed to analyze miglustat-derivative iminosugars as anti-inflammatory drugs for CF lung-disease. The most promising derivatives will be then validated in CF primary human airway cells and in murine models of lung inflammation.
