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FFC#25/2014
PI3Kγ: un nuovo bersaglio terapeutico per riattivare il CFTR e ridurre l'infiammazione e l'ostruzione delle vie aeree nella fibrosi cistica

Targeting PI3Kγ scaffold function to activate airway CFTR, limit lung inflammation and promote bronchorelaxation in cystic fibrosis

Un nuovo enzima-chiave per spiegare la complessità della malattia FC: PI3Ky (Fosfoinositide-3-chinasi gamma). Inibendo la sua azione potremmo potenziare la proteina CFTR nelle vie aeree, diminuire l'infiammazione e favorire la broncodilatazione?

Dati del Progetto

Responsabile
Emilio Hirsch (Dip. di Biotecnologie Molecolari e Scienze per la Salute, Università di Torino, Centro di Biotecnologia Molecolare)
Categoria/e
Partner
Carlo Laudanna (Dip. di Patologia e Diagnostica, Università di Verona, Lab. di Traffico Cellulare e Trasduzione del segnale)
Ricercatori coinvolti
7
Durata
1 anno
Finanziamento totale
50.000 €
Adozione raggiunta
50.000 €

Obiettivi

La malattia FC determina gravi complicanze a carico di molto organi, fra cui polmoni, intestino, pancreas e fegato. L’ipotesi fondante di questo progetto è che l’enzima fosfoinositide-3-chinasi gamma (PI3Kγ) costituisca un regolatore chiave dei diversi tipi cellulari che contribuiscono all’insorgenza ed alla progressione della patologia (epiteli, muscoli, cellule infiammatorie). Pertanto, si intende valutare se l’inibizione di questo enzima rappresenti un valido approccio terapeutico nel trattamento della FC, efficace nel correggere il difetto primario della malattia, la disfunzione del canale CFTR, e nel limitare le manifestazioni cliniche associate, quali l’infiammazione e l’ostruzione delle vie aeree. A tale scopo, verranno analizzati i potenziali effetti terapeutici di un inibitore di PI3Kγ in modelli cellulari FC (biopsie rettali, cellule di muscoli lisci, cellule epiteliali primarie) e modelli animali FC. In particolare, si esaminerà la capacità di tale molecola di potenziare l’attività del canale CFTR mutato negli epiteli. Si esplorerà anche se lo stesso inibitore riduce efficacemente l’attivazione leucocitaria, limitando quindi l’infiammazione polmonare incontrollata che caratterizza i pazienti con FC. Infine, si intende valutare la capacità della molecola di funzionare come broncodilatatore e alleviare pertanto l’iperreattività bronchiale associata alla FC. L’ipotesi del progetto è che una singola molecola che agisca come inibitore di PI3Ky abbia vari effetti, fra cui principalmente quelli di agire sulla CFTR difettosa, sull’infiammazione polmonare e sulla broncocostrizione.

Objectives

CF patients have severe clinical complications that affect several organs, including intestine, pancreas and liver. The most affected target is however the respiratory system, in which the reduced activity of the CFTR channel results in obstruction of small airways that, together with airway inflammation and infections. Researchers hypothesize that the enzyme phosphoinositide 3-kinase (PI3Kγ) critically controls the function of the multitude of cell types that are central to CF development. Therefore, they intend to explore whether PI3Kγ inhibition represents a suitable approach to both correct the primary defect of the disease (CFTR hypofunction) and limit the disease-associated complications (airway inflammation and hyperresponsiveness). They will investigate whether PI3Kγ inhibition provides therapeutic benefits in cell-based and pre-clinical models of CF. In particular, they intend to examine whether a molecule targeting PI3Kγ activity corrects the primary cause of CF by potentiating the activity of the mutant channel in epithelia. In addition, they plan to explore whether the same compound is effective in inhibiting leukocyte activation, thus reducing the uncontrolled lung inflammation that typically occurs in CF patients. Finally, they intend to evaluate the ability of the molecule to serve as bronchodilator and thus alleviate CF-associated bronchial hyperresponsiveness. The use of PI3Kγ inhibitors may both correct the primary defect of the disease and limit the associated complications such as pulmonary inflammation.

Chi ha adottato il progetto

Delegazione FFC di Montescaglioso Matera
Delegazione FFC di Montescaglioso Matera
€ 10.000
LIFC e Associazioni regionali per Campagna Nazionale FFC 2014
LIFC e Associazioni regionali per Campagna Nazionale FFC 2014
€ 40.000