I trattamenti attuali della FC sono mirati alla cura delle conseguenze della malattia, ma non consentono di correggere il difetto di base. La messa a punto di nuovi farmaci in grado di correggere il difetto di base consentirebbe di fermare la progressione della malattia. Ma ciò richiede più approfondita conoscenza dei meccanismi molecolari che regolano la maturazione o la degradazione della proteina mutata. Questo progetto ha come obiettivi primari: 1) studiare i meccanismi molecolari alla base del difetto di maturazione della proteina F508del-CFTR; 2)verificare se la loro modulazione possa avere una efficacia terapeutica. Obbiettivo finale è l’identificazione di terapie mirate al ripristino della funzione della proteina mutata F508del (presente nel 45-50% dei pazienti in Italia) e possibilmente di altre mutazioni caratterizzate da difetto di maturazione. Utilizzeremo una tecnologia chiamata “interferenza genica mediata da RNA”. Essa ha già permesso di identificare alcuni dei meccanismi che impediscono la maturazione della proteina F508del-CFTR. Verrà validata l’efficacia della modulazione di questi meccanismi sia in vitro, su colture primarie di cellule epiteliali delle vie aeree di soggetti FC, sia in vivo, su modelli animali. Verranno anche identificati ulteriori fattori di regolazione della maturazione di CFTR e verificato se anch’essi risentono di interventi di modulazione.
Current treatments of CF are focused on disease consequences, but they are not designed to correct the basic defect. The development of novel drugs able to correct the basic defect will allow to stop the progression of the disease. To this aim, we need a better understanding of the cellular processes responsible for maturation vs degradation of the mutant protein. The primary objectives of the project are to study the molecular mechanisms involved in the trafficking defect of F508del mutant, and to assess the feasibility and therapeutic relevance of their modulation. Using a technology called RNA interference have been already identified some of the mechanisms leading to the stop of F508del-CFTR maturation. Now, it is planned to evaluate the efficacy of their modulation both in vitro, on primary cultures of airway epithelial cells from CF patients, and in vivo, on murine models. In parallel, using RNA interference, we will identify other regulators of CFTR maturation. Finally, we plan to evaluate the efficacy of modulation of these regulators on CFTR mutants with trafficking defect, other than F508del.
