Occorrono correttori e potenziatori di CFTR mutata più efficaci degli esistenti. I ricercatori di questo progetto hanno scoperto che un peptide (frammento di proteina) derivato dall’enzima PI3Kγ è fondamentale per il funzionamento di CFTR sulla membrana cellulare. PI3Kγ agisce come potenziatore della proteina CFTR favorendo la secrezione epiteliale di cloro in misura maggiore di ivacaftor e potrebbe essere efficace nei confronti di tutte le mutazioni che permettono l’arrivo di CFTR sulla membrana cellulare (compresa F508del, più o meno terapeuticamente corretta). Scopo del progetto è quello di sintetizzare una molecola con le caratteristiche biologiche dell’enzima chiave PI3Kγ ma con un migliore profilo farmacocinetico, le cui proprietà terapeutiche verranno testate su cellule bronchiali FC primarie e in organoidi intestinali con mutazione F508del.
Researchers identified PI3Kγ as a key component of CFTR macromolecular complex and uncovered a previously undescribed role for the kinase-independent function of PI3Kγ in the control of cAMP-mediated activation of CFTR. They showed a cell-permeable peptide targeting PI3Kγ scaffold function (Patent pending N° PCT/IB2015/059880) potentiates a localized pool of cAMP and, unlike the clinically advanced CFTR potentiator VX-770, stimulates chloride conductance of the most prevalent mutant CFTR, F508del, without interfering with the channel stability. They will optimize their peptide lead and explore the therapeutic potential of newly optimized and synthesized peptide derivatives in primary bronchial epithelial cells and in intestinal organoids from F508del patients.
