Recensione di pubblicazione da progetto FFC
Evidenze che gli inibitori del canale TRPA1 riducono significativamente l’espressione di diversi mediatori chimici critici nell’infiammazione polmonare (Progetto FFC 17/2014).
Obiettivo principale del progetto FFC 17/2014 era studiare il ruolo dei canali cellulari non selettivi per gli ioni calcio (Transient Receptor Potential Subfamily A1 o TRPA1) nella risposta infiammatoria polmonare FC provocata da P. aeruginosa. L’infiammazione polmonare FC avviene attraverso una cascata di reazioni mediate da molteplici proteine e canali cellulari. I canali TRPA1 vengono attivati da parte di composti dannosi rilasciati dalle cellule epiteliali respiratorie a seguito dell’infezione da P. aeruginosa. L’ipotesi è che l’inibizione di TRPA1 possa produrre un effetto vantaggioso per combattere l’infiammazione.
In un recente lavoro (1), coordinato da Giulio Cabrini dell’Azienda Ospedaliera Integrata di Verona e pubblicato grazie al sostegno di FFC (Grant 17/2014), sono riportati i risultati ottenuti analizzando il ruolo di TRAP1 nei modelli di infiammazione FC in vitro. Per realizzarli sono state utilizzate diverse linee cellulari e colture primarie epiteliali respiratorie umane, derivate da pazienti affetti da FC e da soggetti sani di controllo. Per verificare l’ipotesi che i canali del calcio TRPA1 fossero coinvolti nell’infiammazione polmonare FC, gli autori hanno in primo luogo stabilito la localizzazione della proteina TRPA1 nel tessuto di polmoni espiantati da pazienti FC in attesa di trapianto. Si trattava quindi di pazienti caratterizzati da avanzata infezione, infiammazione e patologia polmonare. Sezioni provenienti da differenti aree del tratto respiratorio sono state analizzate per rivelare l’espressione di TRPA1, attraverso immagini ottenute con tecniche di immunoistochimica, ed è stata quindi confermata l’espressione funzionale del canale TRPA1 sia su linee cellulari respiratorie umane sia in cellule epiteliali bronchiali derivate da polmoni di pazienti FC ottenuti in seguito a trapianto polmonare.
Successivamente, è stato verificato come inibitori del canale TRPA1 riducano significativamente l’espressione di diversi mediatori chimici critici nell’infiammazione polmonare, in quanto gli esperimenti eseguiti con tecniche di immunoistochimica e immunofluorescenza hanno mostrato come l’inibizione di TRAP1 provochi una riduzione di diverse citochine pro-infiammatorie. La rilevanza clinica dello studio si basa sull’identificazione della potenzialità di una terapia antinfiammatoria innovativa che possa aiutare a ridurre i danni progressivi del tessuto polmonare che subiscono i pazienti FC: i dati riportati sottolineano come i canali TRPA1 (Transient Receptor Potential Ankyrin 1), possano rappresentare un target molecolare per riposizionare in fibrosi cistica i più recenti inibitori farmacologici che sono già stati sviluppati nei loro confronti e che sono attualmente sotto analisi in trial preclinici e clinici.
Progetto FFC 17/2014 finanziato grazie al supporto di Delegazione FFC di Tradate-Gallarate, Associazione Trentina fibrosi cistica, in ricordo di Gabriele Simion, Assist Group S.r.l., con il contributo di Vidierre e della Delegazione FFC di Reggio Emilia, Delegazione FFC della Valdadige.
Pseudomonas aeruginosa colonization is one of the major causes of severe lung disease in patients with cystic fibrosis (CF). The nociceptive transient receptor potential ankyrin (TRPA) 1 calcium channels have been recently found to be involved in non-neurogenic inflammation. In the present study (1), supported by FFC (Grant FFC #17/2014) and coordinated by Giulio Cabrini from Azienda Ospedaliera Integrata di Verona, authors investigate the role of TRPA1 in CF respiratory inflammatory models in vitro. Expression of TRPA1 was evaluated in CF lung tissue sections and cells by immunohistochemistry and immunofluorescence. TRPA1 channels are expressed in the CF pseudostratified columnar epithelium facing the bronchial lumen exposed to bacteria, where IL-8 is co-expressed. Inhibition of TRPA1 expression results in a relevant reduction of release of several cytokines, including IL-8 and the proinflammatory cytokines IL-1β and TNF-α, in CF primary bronchial epithelial cells exposed to P. aeruginosa and to the supernatant of mucopurulent material derived from the chronically infected airways of patients with CF.
The clinical relevance of the study lies in the possibility of an innovative anti-inflammatory therapy tailored to the specific pathophysiology of cystic fibrosis lung disease, that may help to reduce the progressive tissue damage affecting CF patients. The present data outline how Transient Receptor Potential Ankyrin 1 channels can represent a potential molecular target to be investigated by re-positioning to CF the most recent pharmaceutical inhibitors that are presently under investigation in preclinical and clinical trials.
1. Paola Prandini, Francesco De Logu, Camilla Fusi, Lisa Provezza, Romina Nassini, Giulia Montagner, Serena Materazzi, Silvia Munari, Eliana Gilioli, Valentino Bezzerri, Alessia Finotti, Ilaria Lampronti, Anna Tamanini, Maria Cristina Dechecchi, Giuseppe Lippi, Carla M. Ribeiro, Alessandro Rimessi, Paolo Pinton, Roberto Gambari, Pierangelo Geppetti, Giulio Cabrini. Transient Receptor Potential Ankyrin 1 Channels Modulate Inflammatory Response in Respiratory Cells from Patients with Cystic Fibrosis. AJRCMB, 2016, Vol. 55, No. 5 DOI:
