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16 novembre 2017

Il diabete in fibrosi cistica: conoscenze attuali

Dr. Laura Minicucci, Centro Regionale Ligure FC, Ospedale Gaslini - Genova

La condizione di alterata tolleranza agli zuccheri è la più frequente complicanza della fibrosi cistica e, come è noto da molti anni, si associa a una evoluzione più sfavorevole della malattia di base. Risulta quindi necessario, per gestirne al meglio le conseguenze, mantenere uno stretto e aggiornato controllo di tutti gli aspetti a essa associati. A questo proposito, gli operatori del Centro FC di Minneapolis (Minnesota USA), da tempo impegnati in prima linea in questo campo, hanno rivisto e commentato i dati internazionali più attuali (1). Riassumeremo in questa sede solo quanto è particolarmente sottolineato nel documento o quanto ha subito qualche modifica rispetto al passato.

Non sono cambiate le definizioni: si diagnostica come CFRD (Cystic Fibrosi Related Diabetes, Diabete correlato alla FC) una condizione di glicemia a due ore dal carico con zucchero superiore o uguale (≥) a 200 mg%, oppure una iperglicemia a digiuno prima del carico ≥126 mg%; IGT (Impaired Glucose Tolerance, Ridotta Tolleranza al Glucosio) è la condizione in cui la glicemia è prima del carico inferiore a 126 mg% e due ore dopo è ≥140 mg% e superiore a 200 mg%.
La forma conclamata di diabete in FC (CFRD), nell’ambito della vasta popolazione FC (oltre 500 pazienti) seguita presso il Centro di Minneapolis, è presente nel 2% dei bambini, nel 19% degli adolescenti, nel 40% dei pazienti tra i 20 e i 30 anni e nel 50% dei pazienti sopra i 30 anni. Risulta essere molto meno frequente tra i pazienti portatori di mutazioni lievi rispetto ai portatori di mutazioni severe. L’incidenza di CFRD sembra in aumento nel corso degli anni, ma molto probabilmente questo dato è associato a una maggiore attenzione nella diagnosi precoce.

La prima causa di CFRD è l’alterazione delle insule di Langerhans. Queste sono piccole isole di tessuto endocrino che si trovano dentro il pancreas, che è ghiandola composta da tessuto esocrino (secernente enzimi) e, variamente sparse all’interno di questo, da zone di tessuto endocrino (insule secernenti insulina). La lesione delle insule è dovuta alla progressiva fibrosi che interessa inizialmente la parte esocrina e con il tempo anche la parte endocrina del pancreas. La seconda causa del CFRD è il progressivo venir meno nei tessuti di tutto il corpo della sensibilità all’insulina, cioè dell’attitudine a utilizzare l’insulina per un normale metabolismo del glucosio: fattori nutrizionali ma anche tossici legati all’infezione e all’infiammazione polmonare cronica ne possono essere alla base. La terza è stata riconosciuta negli ultimi anni ed è direttamente legata al difetto CFTR: nelle cellule delle insule è presente il canale CFTR, ed essendo questo alterato o assente, ne soffrirebbe la secrezione di insulina da parte di queste cellule. Questo spiegherebbe le anomalie del metabolismo del glucosio (anche se non già il diabete) già nei piccoli bambini FC, in cui la fibrosi del pancreas non è ancora estesa. Questa evoluzione verso la fibrosi complessiva dell’organo è crescente e irreversibile, pur con tempi di evoluzione diversi nei singoli pazienti e a seconda della gravità delle mutazioni di cui sono portatori. Per questo anche nei pazienti che non richiedono supplementazione enzimatica per la digestione degli alimenti vi è rischio di comparsa di diabete FC. Tra i fattori invece non legati alla FC , la familiarità per diabete tipo 2 ( la forma più comune di diabete tipica dell’adulto e dell’anziano e soprattutto associata a obesità) sembra rendere più probabile la comparsa di CFRD, anche se la insulino-resistenza (cioè la diminuita risposta dell’organismo alla insulina circolante), che è il fattore patogenetico più importante nel diabete tipo 2, ha un impatto significativo in FC solo durante gli episodi di riacutizzazione respiratoria con importante componente infiammatoria e nei pazienti con grave epatopatia.

Recentemente è stato ipotizzato che, una terapia precoce mirata a correggere il difetto di base della CFTR attraverso i nuovi farmaci mutazione orientati potrebbe preservare il pancreas anche nella parte che produce insulina dalla progressione del danno fibrotico e, di conseguenza, potrebbe avere un’azione di prevenzione sulla comparsa della alterazione glicometabolica.
Proprio perché la fibrosi è progressiva, la carenza di insulina si manifesta con gradualità e, clinicamente, il quadro conclamato di CFRD è preceduto da una fase caratterizzata da scarsa tolleranza glucidica (IGT), che ha una durata variabile e che, talora, presenta anche periodi di temporanea reversibilità.
È da tempo noto che CFRD se non adeguatamente corretto ha un impatto negativo rilevante sullo stato nutrizionale e sull’evoluzione della broncopneumopatia; nei riguardi della broncopneumopatia si sa che l’iperglicemia favorisce l’infezione cronica e le riacutizzazioni polmonarie: più in generale bisogna tener presente che l’impatto negativo sulla malattia di base, come gli autori sottolineano, è presente già negli stadi precoci di alterata tolleranza glucidica che precedono la comparsa di CFRD.
Accanto alle numerose osservazioni che spingono a tenere in grande considerazione CFRD e i rischi che comporta, una nota positiva è il fatto che, secondo studi ormai acquisiti, le complicanze microvascolari (nefropatia e retinopatia) e macrovascolari (arteriosclerosi) sono meno comuni in CFRD rispetto ad altri tipi di diabete mellito. La persistenza nei pazienti FC, infatti, di una minima quantità di insulina secreta, permette, di regola, una risposta soddisfacente alla terapia e il mantenimento di un compenso metabolico che rende meno frequenti le complicanze stesse.

Esistono, inoltre, fattori protettivi intrinseci alla malattia di base protettivi nei confronti dei danni da arteriosclerosi: la perdita di sali che impedisce quasi completamente la comparsa di ipertensione e il non ottimale assorbimento dei grassi che mantiene usualmente un profilo lipidico normale anche in età più avanzata (2).
Comunque, è ribadita la necessità di effettuare lo screening di queste complicanze dopo cinque anni dall’inizio della malattia diabetica. Invece sulla base della letteratura internazionale, emerge la raccomandazione di effettuare lo screening per diagnosticare la presenza di alterato metabolismo glucidico a partire dai 10 anni di età con curva da carico di glucosio (OGTT) annuale.
Non sono da considerarsi, a tutt’oggi, test diagnostici accreditati né il dosaggio di emoglobina glicosilata (un valore superiore a 5,8% è comunque sospetto per una condizione di intolleranza glucidica), né il profilo glicemico nel corso delle 24 ore, che oggi si può ottenere con registrazione tramite dispositivo tipo holter glicemico (valori nella giornata superiori a 200 mg% di glicemia, indipendentemente dalla distanza dal pasto, sono comunque considerati indicativi di scarsa tolleranza glucidica).
L’insulina continua a essere indicata come terapia di scelta. Non ci sono indicazioni agli antidiabetici da assumere per bocca. La terapia insulinica è assolutamente necessaria nel CFRD ed è attualmente considerata utile, anche se non esistono ancora evidenze cliniche sufficienti, anche nello stadio più precoce di IGT. Lo schema insulinico, comunque deciso in collaborazione con lo specialista diabetologo, può consistere in una somministrazione di una sola insulina basale, che è in grado di innalzare uniformemente in tutta la giornata la quota di insulina circolante oppure in una terapia insulinica multigiornaliera con l’aggiunta di insulina prepasto. Non sono assolutamente indicate, in FC, le restrizioni dietetiche consigliate per le altre forme di diabete.

Nell’ultima sezione del documento viene ricordata la condizione di ipoglicemia, che è di frequente riscontro in FC. Ipoglicemia può essere presente non solo nei pazienti affetti da alterata tolleranza al glucosio che seguono una terapia insulinica non appropriata, ma anche in pazienti con normale tolleranza, che sono in condizioni di malnutrizione o di infezione acuta.
Come gli autori dello studio sottolineano nelle loro conclusioni, in questo campo così importante per la cura del paziente FC, molti punti rimangono ancora non del tutto chiariti, anche se sembra ormai accertato che il trattamento sostitutivo insulinico deve essere sempre più attento e precoce per evitare le conseguenze negative sulla patologia di base. Ai nuovi farmaci con azione diretta sulla CFTR potrebbero essere legate le speranze future per la prevenzione della lesione pancreatica e quindi anche del diabete FC.

1) Moheet A, Moran A.CF-related diabetes: Containing the metabolic miscreant of cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2017 Nov;52(S48):S37-S43. doi: 10.1002/ppul.23762. Epub 2017 Jul 17
2) Skolnik K, Levy RD, Wilcox PG, Quon Bs. Coronary artery disease in cystic fibrosis: an emerging concern? J Cystic Fibros.2016;15:e70-e71