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Recensione di pubblicazione da progetto FFC

13 settembre 2017

Efficacia terapeutica in vivo del peptide Esc(1-21) derivato dalla pelle di rana

Flaminia Malvezzi

Si chiamano peptidi antimicrobici, si indicano con la sigla AMP, e sono una classe di peptidi (molecole formate da una corta catena di aminoacidi) che troviamo ovunque in natura e costituiscono la prima linea di difesa contro le invasioni da microorganismi. A occuparsi di questi peptidi è il gruppo guidato da Maria Luisa Mangoni dell’Università di Roma La Sapienza, responsabile del progetto FFC 11/2014 che ha come scopo quello di utilizzare il peptide antimicrobico indicato con Esc(1-21), o dei suoi derivati, per lo sviluppo di nuovi farmaci per il trattamento di infezioni polmonari da Pseudomonas aeruginosa mediante inalazione aerosolica.

Il peptide antimicrobico composto da 21 aminoacidi Esc(1-21), estratto da pelle di anfibio (rana), era stato identificato dal medesimo gruppo di ricerca in uno studio precedente, sostenuto dal progetto FFC#14/2011. Esc(1-21) aveva dimostrato, in vitro, notevole attività anti-Pseudomonas. In parallelo, i ricercatori avevano disegnato un analogo (isomero) di Esc(1-21), denominato Esc(1-21)-1c, con simile attività microbicida e inoltre spiccata capacità di inibire la formazione di biofilm di questo patogeno. Gli studi avevano quindi evidenziato come questa seconda molecola fosse anche più efficace della prima.

Tenendo in considerazione le attraenti proprietà dei due peptidi, in un recente lavoro (1) gli autori riportano i risultati di un’accurata analisi delle loro proprietà terapeutiche in modelli murini di infezione polmonare acuta da P. aeruginosa. Prima di effettuare lo studio in vivo su modelli murini, gli autori hanno analizzato l’effetto dei due peptidi sull’integrità dell’epitelio umano delle vie aeree a tre diverse concentrazioni, utilizzando cellule bronchiali primarie. Sempre in vitro ne hanno verificato efficacia e tossicità, 24 ore dopo la somministrazione. Negli esperimenti in vivo, i peptidi sono stati somministrati a modelli animali per via intratracheale 2 ore dopo l’infezione, invece che dopo soli 5-15 minuti come riportato fino a ora in letteratura, consentendo una migliore riproduzione della condizione di infezione.

Questi dati sono molto interessanti perché, per quanto gli AMP siano una classe di composti antimicrobici noti, gli studi in vivo sui loro effetti anti-Pseudomonas sono pochi. La stessa Esc(1-21)-1c di cui sono emerse le efficaci proprietà antimicrobiche, la migliore biostabilità e minore citotossicità, e anche migliore azione anti-biofilm in confronto a Esc(1-21), non ha evidenze in letteratura sulla sua efficacia in vivo. In questo lavoro troviamo per la prima volta risultati in vivo, ottenuti dopo una singola somministrazione locale dell’isomero nel polmone. Esc(1-21)-1c si conferma una molecola con buona biostabilità, che se somministrata per via intratracheale a bassa concentrazione (20 microM) determina una riduzione significativa di P. aeruginosa nel polmone, a 24 ore dall’infezione. I risultati ottenuti indicano elevate potenzialità di sviluppo di questi peptidi sotto forma di composti da somministrare per via aerosolica contro l’infezione polmonare da P. aeruginosa in fibrosi cistica.

Lavoro finanziato con grant FFC#11/2014, coordinato da Maria Luisa Mangoni dell’Università di Roma La Sapienza, con il supporto di Delegazioni di Siena, Sondrio Valchiavenna, Cerea Il Sorriso di Jenny, e Pavia.

The frog skin-derived antimicrobial peptide (AMP) Esc(1-21) and its diastereomer Esc(1-21)-1c were found to possess potent in vitro antipseudomonal activity. In this paper, supported by FFC #11/2014 led by Maria Luisa Mangoni dell’Università di Roma La Sapienza, the authors show that Esc(1-21)-1c is more efficacious than Esc(1-21) in protecting host from pulmonary bacterial infection after a single intra-tracheal instillation at a very low dosage. In addition, the diastereomer was more efficient in reducing the systemic dissemination of bacterial cells. Importantly, in contrast to what reported for other AMPs, the peptide was administered at 2 hours after bacterial challenge to better reflect the real life infectious conditions. This is also the first study investigating the effect of AMPs on airway-epithelia associated genes upon administration to infected lungs. Overall, the data highly support advanced preclinical studies for the development of Esc(1-21)-1c as an efficacious therapeutic alternative against pulmonary P. aeruginosa infections.

(1) Chen C, Mangoni ML, Di YP. In vivo therapeutic efficacy of frog skin-derived peptides against Pseudomonas aeruginosa-induced pulmonary infection. Sci Rep. 2017 Aug 17;7(1):8548. doi: 10.1038/s41598-017-08361-8.