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Recensione di pubblicazione da progetto FFC

3 maggio 2017

Il gallio è in grado di ingannare e danneggiare Pseudomonas aeruginosa

Flaminia Malvezzi

Una ricerca che dimostra come il gallio, somministrabile per via aerosolica, potrebbe esercitare notevole attività antibatterica contro Pseudomonas aeruginosa (Progetto FFC #21/2015).

Pseudomonas aeruginosa (Pa) è un patogeno pericoloso per la sua resistenza innata e acquisita agli antibiotici. È in grado di causare una serie di infezioni, tra cui l’infezione polmonare cronica nei pazienti affetti da fibrosi cistica (FC). Data l’importanza del ferro nella fisiologia batterica e nella patogenicità del batterio Pa, l’apporto e il metabolismo di ferro, che Pa incorpora per soddisfare le sue esigenze nutrizionali, sono diventati obiettivi attraenti per lo sviluppo di nuovi composti antibatterici mirati a privare del ferro il batterio.

Pa va alla caccia di ferro (sotto forma di ione ferrico Fe3+) per soddisfare i suoi bisogni nutrizionali e lo trova nell’ambiente in cui vive e nell’organismo che lo ospita. Nell’organismo ospite una fonte possibile è un gruppo chimico chiamato eme, che rappresenta il sito di legame per il ferro all’interno dell’emoglobina presente nei globuli rossi. L’eme infatti è costituita da un composto chiamato protoporfirina IX e da ioni di ferro.

È possibile sintetizzare una protoporfirina IX che al posto di Fe3+ contiene lo ione gallio (Ga3+), un metallo raro che condivide con il ferro il numero di ossidazione +3, a indicare che nel suo stato di ossidazione cede tre elettroni rimanendo carico positivamente. Ricerche precedenti avevano mostrato come il gallio eserciti notevole attività antibatterica. Finora però nessuno studio è stato realizzato per indagare se eserciti effetto specificatamente inibitorio nei confronti di Pseudomonas aeruginosa. L’ipotesi è che questa protoporfirina contenente gallio, indicata dalla sigla GaPPIX, eserciti attività anti-Pseudomonas. Si tratterebbe di un’esca che offre al batterio una sostanza simile al ferro ma alla fine nociva per il batterio stesso.

Obiettivo principale del progetto FFC #21/2015, coordinato da Paolo Visca dell’Università di Roma Tre, è ottenere derivati del Ga3+, che è già utilizzato in medicina per altri scopi, utilizzabili per preparare formulazioni adatte a essere somministrate per via aerosolica. L’attività farmacologica dei nuovi composti dovrà essere valutata in primo luogo in base alla loro capacità di inibire la crescita di Pseudomonas aeruginosa in vitro.

Nella pubblicazione (1) frutto del progetto FFC #21/2015, i ricercatori dimostrano che GaPPIX è effettivamente in grado di inibire la crescita di Pa, poiché il batterio, in condizioni di assenza di Fe3+ (condizione che si verifica abitualmente durante un processo infettivo) incorpora erroneamente Ga3+, in base alla sua somiglianza chimica con Fe3+. Ga3+ entra così nella composizione di molecole vitali per il metabolismo di Pa e lo uccide. In particolare il GaPPIX intracellulare inibisce la crescita aerobica di P. aeruginosa interagendo con proteine chiamate citocromi, coinvolte nella respirazione cellulare. Gli autori mostrano anche che questo effetto inibitorio della crescita batterica non si mantiene se è ripristinata la presenza del ferro.
Nonostante siano necessari ulteriori studi per verificare l’effetto di GaPPIX in vivo, il lavoro (1) è incoraggiante in termini di future ricerche rivolte allo sviluppo di farmaci contenenti gallio e della loro migliore formulazione per la somministrazione per via aerosolica, tali da imitare l’eme e ingannare Pseudomonas aeruginosa.

Finanziato grazie al grant FFC #21/2015, su progetto coordinato da Paolo Visca (Dipartimento di Scienze, Laboratorio di Microbiologia Clinica e Virologia – Università di Roma Tre, Roma), con il supporto di Delegazione FFC del Lago di Garda con i Gruppi di Sostegno di Chivasso, di Arezzo e dell’Isola Bergamasca.

Pseudomonas aeruginosa (Pa) is a challenging pathogen due to both innate and acquired resistance to antibiotics. It is capable of causing a variety of infections, including chronic lung infection in cystic fibrosis (CF) patients. Given the importance of iron in bacterial physiology and pathogenicity, iron-uptake and metabolism have become attractive targets for the development of new antibacterial compounds. P. aeruginosa can acquire iron from a variety of sources to fulfill its nutritional requirements both in the environment and in the infected host. The adaptation of P. aeruginosa to heme iron acquisition in the CF lung makes heme utilization pathways a promising target for the development of new anti-Pseudomonas drugs. Gallium [Ga(III)] is an iron mimetic metal which inhibits P. aeruginosa growth by interfering with iron-dependent metabolism. The Ga(III) complex of the heme precursor protoporphyrin IX (GaPPIX) showed enhanced antibacterial activity against several bacterial species, although no inhibitory effect has been reported on P. aeruginosa.

In this work (1), led by Paolo Visca from University of Roma Tre and supported by FFC #21/2015 Grant, authors demonstrate that GaPPIX is indeed capable of inhibiting the growth of clinical P. aeruginosa strains under iron-deplete conditions, as those encountered by bacteria during infection, and that GaPPIX inhibition is reversed by iron. They demonstrate that intracellular GaPPIX inhibits the aerobic growth of P. aeruginosa by targeting cytochromes, thus interfering with cellular respiration. Although further studies are needed to assess the effect of GaPPIX against P. aeruginosa infection in vivo, this work should encourage future research directed to the development of heme-mimetic drugs targeting cellular respiration for the treatment of P. aeruginosa chronic lung infection.

(1) Sarah Hijazi, Paolo Visca and Emanuela Frangipani, Gallium-Protoporphyrin IX Inhibits Pseudomonas aeruginosa Growth by Targeting Cytochromes, Front. Cell. Infect. Microbiol., 26 January 2017