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14 settembre 2017

Gli estrogeni hanno un impatto negativo sulla risposta all’infezione da Pseudomonas aeruginosa

Dr. Laura Minicucci, Centro Regionale Ligure FC, Ospedale Gaslini, Genova

Vi sono dati epidemiologici che suggeriscono un’evoluzione della malattia FC più severa nelle femmine rispetto ai maschi. Si ipotizza che una delle cause possa essere un peggior andamento della broncopneumopatia, condizionato da una insoddisfacente risposta all’infezione da Pseudomonas aeruginosa (P.a.). In entrambi i sessi l’infezione da P.a. stimola una esagerata e nociva azione antinfiammatoria, che non viene mai completamente debellata e diventa cronica. È stato però ipotizzato un particolare impatto negativo degli ormoni sessuali femminili sul sistema di difesa innato antinfettivo, senza che fino a oggi ne fosse chiarito il substrato fisiopatologico, anche al fine di mettere in atto strategie terapeutiche ad hoc.

Gli autori di questo lavoro, ricercatori che operano in alcune Università degli Stati Uniti, hanno studiato, in laboratorio, gli effetti degli ormoni sessuali femminili (estrogeni e progesterone) sulle attività antinfiammatoria e antinfezione da P. aeruginosa in cellule del sistema immunitario (neutrofili) ottenute con broncolavaggio da topi normali (topi WT) e da topi FC di entrambe i sessi, da pazienti FC di entrambi i sessi e in soggetti femminili sani. È stata inoltre indagata l’efficacia di specifiche molecole in grado di inibire l’azione ormonale, impedendo il legame tra estrogeni (E2) e il corrispondente recettore (ER) a livello dei neutrofili.

I dati ottenuti hanno dimostrato che: l’infezione da P.a. è più grave nei topi WT femmine rispetto ai topi WT maschi (mortalità 4 volte superiore e un peggioramento delle condizioni nutrizionali significativamente più rapido). Nei topi femmine gli estrogeni (e non il progesterone) diminuiscono la capacità di risposta all’infezione da P.a. (capacità battericida ridotta di 10 volte) e stimolano una esagerata risposta infiammatoria secondaria all’infezione stessa (significativo aumento delle citochine infiammatorie nel broncolavaggio e dello score descrittivo delle caratteristiche anatomopatologiche proprie dell’infezione alla biopsia polmonare). Gli estrogeni devono legarsi ai recettori neutrofilici per agire e l’inoculazione nei topi di ICI182.780, composto che compete nel legame con il recettore, diminuisce l’impatto negativo estrogenico (ICI 182.780 migliora significativamente la sopravvivenza nei topi femmine FC). Anche nei neutrofili ottenuti da pazienti FC di sesso femminile gli inibitori del legame tra estrogeni e recettore specifico migliora la risposta antinfettiva. Gli estrogeni in maschi FC dimostrano una azione simile, anche se meno evidente. Gli estrogeni in soggetti femminili non FC dimostrano un’azione del tutto simile a quella evidenziata nelle femmine FC.

In conclusione, l’attività di ricerca, riassunta in questa breve recensione, ha evidenziato che: a fronte della infezione da P.a., gli estrogeni inducono una disregolazione della risposta infiammatoria e antinfettiva, possibile causa della evoluzione più sfavorevole della bronco pneumopatia nel genere femminile; l’impatto ormonale negativo è riconoscibile anche a carico dell’attività dei neutrofili ottenuti da soggetti sani; è possibile, inibendo il legame tra gli estrogeni e i loro recettori, migliorare la risposta di difesa all’infezione.

Questo lavoro conferma quindi quanto già ipotizzato in passato riguardo l’impatto degli ormoni sessuali femminili sulla prognosi della malattia. Arricchisce però le conoscenze in questo campo dimostrando, in laboratorio, che sono gli estrogeni i responsabili dell’azione ormonale negativa e che la loro azione non è associata in modo univoco alla CFTR alterata, bensì è presente anche in neutrofili di soggetti femminili sani, a spiegazione della prognosi peggiore delle femmine osservata in altre broncopneumopatie croniche.
Infine, il chiarimento fisiopatologico sul meccanismo d’azione ormonale, basato sul legame con il recettore specifico a livello dei neutrofili, apre una strada importante per formulare opportune strategie terapeutiche mirate.

1. Abid S1, Xie S1, Bose M1, Shaul PW2, Terada LS1, Brody SL3, Thomas PJ4, Katzenellenbogen JA5, Kim SH5, Greenberg DE1, Jain R6.17β-estradiol dysregulates innate immune responses to Pseudomonas aeruginosa respiratory infection and is modulated by estrogen receptor antagonism. Infect Immun. 2017 Aug 7. pii: IAI.00422-17. doi: 10.1128/IAI.00422-17. [Epub ahead of print]