Nel sospetto di fibrosi cistica o di patologia correlata al gene CFTR il risultato delle indagini genetiche non sempre fornisce la risposta definitiva.
La diagnosi di fibrosi cistica (FC) si basa ancora oggi su alcune condizioni: un quadro clinico compatibile con la malattia, oppure la positività allo screening neonatale, oppure la presenza di altri casi con malattia accertata in famiglia. Queste condizioni debbono essere associate a un test di laboratorio che dimostri la disfunzione della proteina CFTR (il test del sudore è quello fondamentale) oppure a un test genetico che dimostri la presenza di due mutazioni riconosciute come sicuramente responsabili di FC.
Ma a oggi si conoscono più di 2.000 mutazioni/varianti a carico del gene CFTR e questo numero è in continua crescita, soprattutto a causa delle nuove tecniche di indagine genetica che segnalano, molto più che in passato, un altissimo numero di variazioni rispetto alla sequenza normale del gene CFTR. Non tutte le variazioni provocano la comparsa di sintomi patologici, quelle che lo fanno sempre sono vere mutazioni, le altre sono dette varianti. Per distinguere le mutazioni dalle varianti ci sono due modi: studiare gli effetti a livello della sintesi della proteina CFTR (studio di funzione), oppure indagare un grande numero di soggetti e mettere in relazione la variazione riscontrata con la presenza di sintomi (correlazione genotipo/fenotipo). Per questo sono stati creati grandi archivi, accessibili via web, con l’obiettivo di raccogliere informazioni di tipo clinico e laboratoristico su soggetti in cui è stata formulata una diagnosi di FC.
Il più usato e raccomandato database per la corretta interpretazione del dato genetico è il CFTR2 (CFTR2.org), realizzato dall’Università americana John Hopkins di Baltimora e dalla Fondazione FC americana. Questo database nella sua versione più recente comprende una lista di 306 variazioni della sequenza del gene CFTR, caratterizzate sia dal punto di vista clinico, sia funzionale (studio del funzionamento della proteina CFTR) e sia di penetranza (la percentuale di soggetti della popolazione generale in cui una certa variante è presente e si accompagna a sintomi FC, mentre nei restanti non dà segni di patologia, n.d.r).
Le 306 variazioni del gene CFTR nell’attuale versione del CFTR2 sono così suddivise: 272 causano sicuramente FC e sono anche dette vere mutazioni; le altre sono varianti: 19 di queste hanno conseguenze cliniche variabili (sono responsabili di forme di malattia che non soddisfano però gli specifici criteri clinico/funzionali); 12 non causano FC (sulla base di criteri di funzionamento della proteina e di penetranza nella popolazione); 3 hanno significato clinico incerto (la caratterizzazione di queste varianti non è ancora completata).
In parallelo con l’acquisizione di nuove informazioni cliniche, funzionali o di penetranza, alcune mutazioni/varianti del gene CFTR nel tempo possono essere interpretate in modo diverso. Perciò in questo lavoro che commentiamo (1) vengono riportati i risultati di un recente incontro di ricercatori internazionali, che hanno fatto progressi nella definizione di mutazioni di significato incerto, fornendo quindi un aggiornamento ai dati di CFTR2.
È interessante come questi illustri studiosi del gene CFTR forniscano a conclusione del loro incontro una sorta di ridimensionamento dell’importanza del test genetico, ribadendo alcuni principi della diagnosi di FC che ci trovano assolutamente concordi: valutare sempre come importante il quadro clinico ed eseguire sempre per la conferma della diagnosi il test del sudore. Soprattutto quando il test genetico identifica mutazioni con conseguenze variabili o conseguenze sconosciute, il test del sudore assieme ad altri test che misurano il funzionamento della proteina CFTR (il test dei potenziali nasali e la misura delle correnti intestinali) sono quelli che possono fornire informazioni che il test genetico non è in grado di dare. Questo vale anche per le forme di patologia correlata al gene CFTR, che oggi vengono più che in passato diagnosticate (ad esempio in soggetti adulti per infertilità da atresia dei dotti deferenti). Anche in questi casi non basta il test genetico, occorrono valutazione clinica e test del sudore.
1. Sosnay PR, Salinas DB, White TB, et al. Applying Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Genetics and CFTR2 Data to Facilitate Diagnoses. J Pediatr. 2017 Feb;181S:S27-S32.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2016.09.063.
