La fibrosi cistica è caratterizzata, a livello del difetto di base, da ridotta secrezione di cloro (per mancanza o difettoso funzionamento del canale CFTR) e da eccessivo riassorbimento di sodio (influenza di CFTR sul canale del sodio ENaC) con conseguente riduzione del volume di liquido che ricopre la superficie dell’epitelio respiratorio. In un certo modo, CFTR e ENaC costituiscono quindi un sistema interattivo che assicura il giusto volume di liquido di superficie per la corretta funzionalità delle vie aeree. Una variazione a livello dell’una o dell’altra componente di questo sistema comporta alterazione del volume di liquido. L’alterazione di CFTR è quella più eclatante e più conosciuta. Ma vi sono soggetti con manifestazioni CF che, anche all’analisi più complessa del gene CFTR non presentano mutazioni di tale gene o presentano una sola mutazione su uno dei due geni CFTR. In questi casi è possibile che variazioni o mutazioni di altri geni siano in causa. Mutazioni nel gene del canale del sodio ENaC sono state spesso sospettate come responsabili di malattia in queste situazioni. E’ il sospetto che ha guidato lo studio multicentrico (15 centri europei di diverse nazioni) coordinato da Harry Cuppens dell’Università di Lovanio nel Belgio (1).
Si sono messi insieme 76 pazienti con sintomi CF-compatibili e test del sudore positivo o borderline, in parte senza alcuna mutazione CFTR (dopo completo sequenziamento del gene) e in parte con una sola mutazione. Sono state studiate le possibili varianti dei tre geni che codificano per le tre subunità proteiche da cui è composto il canale ENaC (sub-unità alfa, beta e gamma).
Complessivamente sono state riscontrate 26 mutazioni ENaC, che interessano il 30% dei pazienti studiati, in confronto al 9% di mutazioni ENaC riscontrato in 243 controlli sani. Le mutazioni più rilevanti agli effetti della patologia (le mutazioni “iperattive”, cioè quelle che determinano aumento eccessivo di riassorbimento di sodio) sono assai più frequenti nei malati (14%) rispetto ai controlli (7%). Queste mutazioni iperattive, quelle più probabilmente in causa di patologia, erano presenti solo nel gene che codifica per la sub-unità alfa del canale (il gene SCNN1A). Questi dati fanno pensare agli autori della ricerca che effettivamente, almeno in alcuni dei casi senza o con solo una mutazione CFTR, siano determinanti della malattia CF-simile variazioni di sequenza nel gene del canale ENaC. Gli autori speculano anche su un altro dato da essi rilevato: l’alta frequenza a livello eterozigote della più rilevante mutazione ENaC iperattiva (W493R) nella popolazione generale: 3,1%, molto vicina a quella delle mutazioni CFTR. La combinazione di queste due mutazioni potrebbe entrare in causa non solo nel conferire una condizione CF-simile ma anche come causa o concausa di altre malattie polmonari.
1. Azad AK, et al. Mutations in the amiloride -sensitive epithelial sodium channel in patients with cystic fibrosis-like disease. Hum Mut. 2009;30:1-11
