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Recensione di pubblicazione da progetto FFC

29 gennaio 2018

Nuova via contro P. aeruginosa: contrastare la sua capacità di catturare lo zinco, suo elemento vitale

Flaminia Malvezzi

Studi recenti hanno stabilito che la capacità dei vari patogeni di infettare l’ospite è dipendente in modo critico dalla loro abilità di importare metalli quali lo zinco, in quanto la stabilità e l’attività di un gran numero di proteine è dipendente dall’abilità di incorporare questi metalli detti di transizione; essi giocano un ruolo indispensabile nei sistemi viventi e tutte le cellule sono caratterizzate da meccanismi che assicurano il controllo della loro concentrazione intracellulare.
Osservazioni recenti hanno indicato che alterazioni dell’omeostasi (la capacità di autoregolazione degli esseri viventi, importantissima per mantenere costante l’ambiente interno nonostante le variazioni dell’ambiente esterno) dello zinco creano scompensi nella virulenza di Pseudomonas aeruginosa (Pa), ma che questo microorganismo è equipaggiato con svariati e ridondanti meccanismi di acquisizione del metallo. Sono questi meccanismi che concorrono a rendere Pseudomonas particolarmente abile nel colonizzare diversi ambienti, inclusi i polmoni dei pazienti affetti da fibrosi cistica. Risulta quindi importante in fibrosi cistica capire i meccanismi con cui il batterio recluti lo zinco: il progetto FFC 13/2012, coordinato da Andrea Battistoni del Dipartimento di Biologia dell’Università di Roma Tor Vergata, aveva come obiettivo quello di spiegare il ruolo dello zinco nell’interazione ospite-P. aeruginosa e identificare nuovi potenziali bersagli per strategie antimicrobiche.

In una pubblicazione recente (1) i ricercatori coinvolti nel progetto descrivono un nuovo sistema di importazione del metallo, che facilita il reclutamento dello zinco dall’ambiente extracellulare. Per chiarire i meccanismi di importazione dello zinco usati da P. aeruginosa, gli autori hanno analizzato le risposte di trascrizione (su base genetica) di questo patogeno alla carenza di zinco. Le osservazioni fatte hanno permesso di ipotizzare che uno dei meccanismi che media l’importazione di zinco potrebbe essere la sintesi, in ambienti poveri di questo metallo, di una molecola organica, il metalloforo o zincoforo, che viene rilasciata al di fuori della cellula per catturare il metallo e che poi viene re-internalizzata tramite un recettore specifico. Il meccanismo è simile a quello noto da anni per il ferro, basato sui siderofori, molecole organiche con alta affinità per il ferro. Lo zincoforo individuato dagli autori è stato strutturalmente correlato alla nicozianammina, una molecola che partecipa all’omeostasi dei metalli nelle piante.

Risulta confermato quindi che un adeguato rifornimento di zinco è necessario per la capacità del patogeno di esprimere caratteri di virulenza: batteri privati dei trasportatori di zinco perdono la capacità di causare infezioni acute in un modello di infezione polmonare. La scoperta che l’importazione di zinco in Pseudomonas avviene attraverso il rilascio di un metalloforo potrebbe aprire nuove strade per lo sviluppo di nuove classi di molecole antibatteriche utili per il trattamento delle infezioni polmonari in FC.

Progetto FFC 13/2012 coordinato da Andrea Battistoni dell’Università di Roma Tor Vergata e finanziato grazie alle adozioni di: Delegazione FFC di Minerbe, Delegazione FFC di Monterotondo-Roma, Delegazione FFC di Sondrio Valchiavenna, Delegazione FFC di Verona, Delegazione FFC di Alba Cuneo, Delegazione FFC di Soverato in ricordo di Emanuela Luly.

Studies carried out in recent years have established that the ability of several pathogens to infect their host is dependent on their ability to import zinc. Some observations have shown that alterations in zinc homeostasis impair virulence of P. aeruginosa, but that this microorganism is equipped with redundant mechanisms for zinc acquisition that could contribute to its ability to colonize the lung of Cystic Fibrosis patients. In a recent paper, supported by FFC Grant No #13/2012 coordinate by Andrea Battistoni from University of Rome Tor Vergata, authors identify an operon (zrmABCD) regulated by the zinc uptake regulator Zur, that encodes for a metallophore-mediated zinc import system. The data demonstrate that ZrmB is involved in the synthesis of a metallophore which is released outside the cell and mediates zinc uptake through the ZrmA receptor. The researchers also show that alterations in zinc homeostasis severely affect the ability of P. aeruginosa to cause acute lung and systemic infections in C57BL/6 mice, confirming the involvement of zinc in the expression of several virulence traits.

1. Mastropasqua MC, D’Orazio M, Cerasi M, et Al. Growth of Pseudomonas aeruginosa in zinc poor environments is promoted by a nicotianamine-related metallophore. Mol Microbiol. 2017 Nov;106(4):543-561. doi: 10.1111/mmi.13834. Epub 2017 Oct 10.