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11 dicembre 2017

Primi dati su uno studio con Ivacaftor in bambini FC di età inferiore a 2 anni. L’intervento con efficaci modulatori di CFTR nei primi mesi o anni di vita potrebbe cambiare il destino delle persone con FC

G. M.

Ci riferiamo a un comunicato della compagnia Vertex (1), redatto per gli investitori, che riporta i primi risultati di uno studio clinico denominato ARRIVAL. Lo studio prevedeva due diverse fasi: la prima fase, ancora in corso, riguarda bambini FC tra 1 e 2 anni, ed è quella di cui il comunicato riferisce. La seconda fase, con lo stesso disegno di studio, riguarderà bambini di età inferiore a un anno. Sono inclusi nello studio bambini che hanno nel loro genotipo almeno una delle seguenti mutazioni del gene CFTR: G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P, G1349D or R117H. Si tratta di mutazioni di classe III (mutazioni di gating) di cui era già stata dimostrata la sensibilità a Ivacaftor in soggetti di età superiore ai 2 anni.

Questa prima fase comprende una parte A (5 giorni), finalizzata a valutare la sicurezza del farmaco e la farmacocinetica, e una parte B (24 settimane), dedicata a valutare ancora la sicurezza e la tollerabilità ma anche l’efficacia clinica. Non viene riferito il dosaggio del farmaco impiegato né questo è indicato nell’annuncio dello studio riportato con il codice NCT03277196 in ClinicalTrials.gov. I pochi dati essenziali forniti riguardano la parte B e si riferiscono a 19 bambini. Lo studio è osservazionale e in aperto (non in cieco), cioè non vi è un gruppo di controllo con placebo e il farmaco somministrato è noto a tutti.

Per quando riguarda la sicurezza del farmaco, sembrerebbe ben tollerato, non diversamente da quanto già osservato con gli studi in bambini di età superiore a 2 anni. I due dati più rilevanti riguardano il test del sudore, valutato in 14 bambini, e i test di funzionalità pancreatica.

La concentrazione del cloruro nel sudore aveva in partenza un valore medio di 104 mmol/L e alla fine delle 24 settimane un valore medio di 31,5 mmol/L. Per la funzionalità pancreatica il parametro principale considerato era la concentrazione di elastasi-1 nelle feci. Il valore medio di partenza era di 182,2 microgrammi/grammo e dopo 24 settimane saliva a 357 microgrammi/g. Va ricordato che sono considerati livelli normali quelli superiori a 200 microgrammi/g. Anche altri enzimi pancreatici testati nel sangue (tripsinogeno, lipasi, amilasi) indicano una tendenza alla normalizzazione.

Sulla base di questi risultati Vertex intende presentare all’agenzia americana per i farmaci (FDA) e a quella europea (EMA) la richiesta per l’approvazione dell’impiego di Kalydeco nei bambini FC con mutazioni di classe III di età 1-2 anni.

Per una corretta analisi di questo studio bisognerà ovviamente aspettarne la pubblicazione completa dei risultati su rivista scientifica. Tuttavia, se verranno confermati i dati qui sintetizzati, si potrà ricavarne incoraggianti considerazioni: la conferma che i modulatori di CFTR possono recuperarne efficacemente la funzione e che sarà possibile intervenire efficacemente con il trattamento già nei primissimi mesi di vita dei bambini con FC. Naturalmente, con Ivacaftor la partita si gioca già con grande vantaggio, anche se le mutazioni sensibili a questo farmaco riguardano non più del 5-6% di tutte le persone con FC. Ma questo studio offre una luce particolare con il fatto che, intervenendo molto precocemente, si recupera la funzione pancreatica depressa o abolita, come si sa, nell’85-90% dei malati. Va ricordato che i bambini con FC conservano per la maggior parte un discreto residuo di funzionalità pancreatica nei primi mesi di vita e parecchi di essi la conservano in qualche misura fino a circa 2 anni. In realtà, in questa malattia il pancreas subisce una involuzione progressiva, pur diversa da caso a caso, fino alla totale trasformazione in fibrosi con formazioni cistiche (il nome fibrosi cistica appunto, attribuito alla malattia dai primi che l’hanno descritta) e, nella massima parte dei casi che hanno un genotipo severo (80-90% dei casi), dopo i due anni il pancreas è ridotto a un grumo fibroso e senza acini secernenti enzimi. Sappiamo anche che questo processo di progressiva fibrosi strozza e distrugge progressivamente la parte endocrina del pancreas (le cosiddette insule di Langherans, che secernono insulina).

Questi pochi dati dello studio riportato dicono che è possibile recuperare l’attività degli acini pancreatici (e forse anche a costruirne di nuovi, diciamo noi) se interveniamo precocemente con un adeguato modulatore di CFTR. Ed è anche pensabile che, evitando la progressiva fibrosi, vengano risparmiate stabilmente le insule di Langherans, prevenendo così il diabete, che è complicanza, in genere tardiva, molto frequente in fibrosi cistica. Siamo anche portati a pensare che, se l’intervento precoce con modulatori di CFTR corregge/protegge così efficacemente il pancreas, analogamente altri organi possano essere protetti e conservati in condizioni normali o quasi, in particolare l’apparato respiratorio e il fegato.

Questi ragionamenti potrebbero essere applicati in prospettiva anche per i farmaci modulatori di CFTR adatti a colpire il difetto indotto da mutazioni diverse. È su questo fronte che si gioca oggi la grande sfida. I correttori di CFTR mutata a causa della più comune mutazione F508del si stanno perfezionando e stanno già uscendo dai banchi di laboratorio per passare all’intervento sull’uomo. Qui la strada è più in salita rispetto a Ivacaftor, ma già abbiamo informazioni che lasciano intendere che nei prossimi anni quello che si sta ottenendo con Kalydeco per le mutazioni gating si potrebbe ottenere per F508del e forse per altre mutazioni ancora. La ricerca in questo campo non è più solo un mito ma una realtà che si sta muovendo per perfezionare le conoscenze e le prospettive reali di cura.

1. Vertex Announces Positive Results from Open-Label Phase 3 Study of KALYDECO(R) (ivacaftor) in Children with Cystic Fibrosis Ages 1 to 2 Years. VertexPressReleases VertexPressReleases@vrtx.com