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13 febbraio 2018

Relazione tra infezione cronica da Pseudomonas aeruginosa e funzionamento della proteina CFTR

Dr. Flaminia Malvezzi

È stato visto che le infezioni croniche da Pseudomonas aeruginosa (Pa) interferiscono con il funzionamento della proteina CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator) anche nelle cellule epiteliali delle vie aeree di soggetti sani; inoltre riducono l’efficienza dei nuovi trattamenti con i modulatori di CFTR, progettati per correggere il difetto di base in fibrosi cistica, nelle cellule epiteliali delle vie aeree dei pazienti FC con mutazione F508del (1). In uno studio recentemente pubblicato da un gruppo di ricercatori canadesi (2) si è cercato di stabilire se Pseudomonas interferisca con CFTR attraverso il Quorum sensing (Qs) – un complesso sistema di regolazione batterica responsabile dell’adattamento di P. aeruginosa all’ambiente bronchiale e della produzione di fattori di virulenza – in particolare attraverso un gene del Qs chiamato LasR .

Gli esperimenti sono stati condotti su cellule primarie dell’epitelio delle vie aeree umane isolate da tessuti bronchiali di pazienti FC. Innanzitutto, gli autori del lavoro (2) hanno analizzato l’effetto di due isolati di batteri raccolti dallo stesso paziente FC all’età di 6 mesi (stadio precoce di infezione intermittente) e all’età di 8 anni (infezione cronica da ceppi di Pa adattatisi all’ambiente bronchiale FC). Cellule bronchiali normali sono state stimolate per 24 ore con secreti di Pa provenienti da entrambi gli isolati. I dati hanno indicato che le infezioni precoci intermittenti da Pa e le infezioni croniche dovute a ceppi adattatisi a FC, possono provocare effetti molto diversi sulla espressione, localizzazione e funzione di CFTR, essendo le infezioni croniche quelle che interferiscono con CFTR.

Vista l’importanza clinica dell’infezione cronica da P. aeruginosa, l’interesse dei ricercatori si è focalizzato sul Qs e sul suo gene LasR. Per capire il ruolo di LasR, gli autori hanno paragonato l’impatto dell’esposizione di CFTR normale a componenti provenienti da un ceppo Pa ingegnerizzato, in cui veniva rimosso LasR, e da uno non ingegnerizzato. Mentre questo secondo, dotato di LasR, provocava gravi danni al funzionamento di CFTR, il danno non veniva osservato invece per il ceppo privato di LasR, confermando che il fattore LasR di P. aeruginosa gioca un ruolo chiave nel malfunzionamento di CFTR.

Questi dati hanno quindi spinto i ricercatori ad analizzare il ruolo e l’efficacia di un inibitore di Qs, dalla sigla HDMF (4-idrossi-2,5-dimetil3(2H)-furanone), che è noto per la sua capacità di diminuire la virulenza di Pa. I ricercatori hanno confrontato la virulenza di Pa in presenza e assenza di HDMF su cellule normali e su cellule F508del trattate con i modulatori VRT-325 e Vx-809. I risultati hanno mostrato che l’inibizione del Quorum sensing ad opera di HDMF aveva un significativo effetto, mitigando l’impatto negativo di Pa sui livelli di espressione di CFTR normale e consentendo nel contempo ai modulatori di operare la loro funzione di correttori nel caso di cellule con CFTR mutata (F508del), azione compromessa invece in presenza di LasR.

Sono quindi dati che supportano l’ipotesi che l’inibizione del Quorum sensing di Pseudomonas aeruginosa possa andare in aiuto agli antibiotici nel limitare i fattori di virulenza del batterio e contemporaneamente ai modulatori di CFTR nel favorirne l’effetto correttivo.

(1) Trinh NT, Bilodeau C, Maillé É, Ruffin M, Quintal MC, Desrosiers MY, Rousseau S, Brochiero E. Deleterious impact of Pseudomonas aeruginosa on cystic fibrosis transmembrane conductance regulator function and rescue in airway epithelial cells. Eur Respir J. 2015 Jun;45(6):1590-602. doi: 10.1183/09031936.00076214. Epub 2015 Mar 18.

(2) Maillé É, Ruffin M, Adam D, Messaoud H, Lafayette SL, McKay G, Nguyen D, Brochiero E. Quorum Sensing Down-Regulation Counteracts the Negative Impact of Pseudomonas aeruginosa on CFTR Channel Expression, Function and Rescue in Human Airway Epithelial Cells. Front Cell Infect Microbiol. 2017 Nov 10;7:470. doi: 10.3389/fcimb.2017.00470. eCollection 2017.