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13 aprile 2018

Il resveratrolo favorisce l’azione degli antibiotici aminoglicosidici contro Pseudomonas aeruginosa

Flaminia Malvezzi

Pseudomonas aeruginosa (PA) è un batterio difficile da trattare nei pazienti affetti da fibrosi cistica (FC), in particolare a causa della presenza del cosidetto biofilm, una pellicola mucoide entro la quale, come in una fortezza, le cellule batteriche sono immerse e protette dagli attacchi degli antibiotici e delle difese immunitarie dell’ospite. A regolare la formazione del biofilm è il cosiddetto Quorum Sensing (QS), ossia un sistema di comunicazione tra molecole estremamente comune nei batteri; è costituito da piccole molecole segnale che, quando raggiungono una certa concentrazione di soglia, si legano ad altre molecole chiamate recettori di segnale, per coordinare una corrispondente espressione genica. Tutto questo porta proprio alla produzione del biofilm, che risulta essere molto resistente. Nei polmoni dei pazienti affetti da fibrosi cistica, Pseudomonas aeruginosa spesso attiva il QS che forma i biofilm, i quali a loro volta, proteggendo il batterio, portano a notevoli difficoltà nel trattarlo.

Il sistema Quorum Sensing ha quindi una funzione di regolatore per la formazione del biofilm, pertanto molecole inibenti il QS potrebbero impedire la formazione del biofilm stesso. È stato mostrato (1) che il resveratrolo, un composto polifenolico presente nei vegetali e nella frutta (soprattutto nell’uva), è un inibitore efficace di QS da PA. Gli stessi ricercatori cinesi che hanno fatto questa osservazione, hanno anche recentemente pubblicato un lavoro (2) in cui si ponevano un ulteriore quesito, ossia se il resveratrolo potesse agire in modo sinergico agli antibiotici contro Pseudomonas. In questo lavoro (2) riportano i risultati ottenuti analizzando gli effetti del resveratrolo unito ad antibiotici aminoglicosidi contro ceppi di laboratorio di Pseudomonas aeruginosa.

Per stabilire se il resveratrolo, come inibitore di QS, possa aumentare l’efficacia degli antibiotici, biofilm prodotti da PA sono stati esposti a dosi crescenti di resveratrolo (50, 100 o 150 microgrammi/millilitro) e paragonati ad altri non esposti allo stesso composto (ceppo di controllo). Infine entrambi i gruppi sono stati trattati con antibiotici aminoglicosidi per altre 24 ore.

Si è osservato che resveratrolo ha aumentato in modo significativo gli effetti dei quattro antibiotici somministrati (tobramicina, gentamicina, amikacina e netilmicina) sui biofilm di PA. Paragonati al ceppo di controllo, i biofilm cresciuti in presenza di resveratrolo erano più suscettibili agli antibiotici aminoglicosidici, tanto che potevano penetrare i biofilm e ucciderne le cellule all’interno. Gli autori segnalano, senza entrare nel merito di questa osservazione preliminare, che il resveratrolo non esercitava lo stesso effetto con altri antibiotici.

L’azione del resveratrolo è stata confermata anche attraverso immagini ottenute con tecniche avanzate di microscopia SEM (microscopico elettronico a scansione) e microscopia a fluorescenza, su ceppo di Pseudomonas sviluppato in laboratorio (PAO1) e su due isolati clinici da pazienti FC. Queste immagini indicavano visibilmente cambiamenti nella struttura e nella morfologia del biofilm.

In conclusione, i risultati mostrano che il resveratrolo ha significativamente aumentato gli effetti degli antibiotici aminoglicosidici sui biofilm di PA. Nel clima attuale di multiresistenza agli antibiotici, tali effetti potenziatori potrebbero essere utilizzati in clinica per aumentare l’efficacia e la durata di questi antibiotici e attenuare l’emergere di organismi resistenti.

1) Sheng JY, Chen TT, Tan XJ, Chen T, Jia AQ. The quorum-sensing inhibiting effects of stilbenoids and their potential structure-activity relationship. Bioorg Med Chem Lett. 2015 Nov 15;25(22):5217-20. doi: 10.1016/j.bmcl.2015.09.064. Epub 2015 Sep 28.
2) Zhou JW, Chen TT, Tan XJ, Sheng JY, Jia AQ. Can resveratrol, a quorum sensing inhibitor, function as an aminoglycoside antibiotic-accelerant against Pseudomonas aeruginosa? Int J Antimicrob Agents. 2018 Mar 9. pii: S0924-8579(18)30073-6. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2018.03.002. [Epub ahead of print]