Sei in Home . La Ricerca . Progressi di ricerca . Risultati promettenti per il trattamento dei pazienti FC con mutazioni stop

12 luglio 2018

Risultati promettenti per il trattamento dei pazienti FC con mutazioni stop

Dott. Flaminia Malvezzi

Le mutazioni nonsenso (mutazioni stop) sono presenti in circa il 10% dei pazienti FC. Esse interrompono prematuramente la lettura del messaggio genetico e quindi danno origine a una proteina CFTR tronca che non funziona e viene degradata. È stato dimostrato che alcune molecole, chiamate TRID (Translational Readthrough Inducing Drugs), sono in grado di promuovere la lettura completa del messaggio permettendo la sintesi di una CFTR di normale lunghezza e funzione. Alla quarantunesima Conferenza Europea sulla fbrosi cistica, tenutasi a Belgrado, in Serbia, all’inizio di giugno di quest’anno, sono stati presentati da ricercatori americani dei risultati promettenti utilizzando il composto TRID denominato ELX-02, sviluppato da Eloxx Pharmaceuticals, per il trattamento delle mutazioni stop (1). Gli effetti di ELX-02 sono stati valutati in cellule epiteliali con mutazioni CFTR di tipo G542X o R1162X (entrambe mutazioni stop); in cellule primarie bronchiali derivate da pazienti FC eterozigoti con mutazioni G542X/DelF508; infine in modello di topo FC che esprimeva la CFTR G542X. L’effetto di ELX-02 è stato notato essere dose-dipendente ed è stato anche accoppiato al potenziatore VX-770 (Ivacaftor).

Complessivamente, i risultati ottenuti sono stati i seguenti: dosi crescenti del farmaco promuovono miglioramenti crescenti dell’attività CFTR nelle cellule epiteliali, indicando che ELX-02 poteva effettivamente correggere il difetto CFTR. Questo effetto è stato trovato ulteriormente potenziato quando ELX-02 è stato somministrato in combinazione con il potenziatore CFTR Ivacaftor (Kalydeco).

Effetti simili sono stati osservati quando i ricercatori hanno utilizzato cellule epiteliali bronchiali, derivate dal paziente FC, che trasportavano la coppia di mutazioni G542X/delF508. Il trattamento per 48 ore con ELX-02 ha migliorato la risposta CFTR delle cellule derivate dal paziente del 270% rispetto alle cellule non trattate. Inoltre, il trattamento combinato con Ivacaftor ha ulteriormente migliorato l’attività di CFTR di 2,5 volte.

Quando il potenziale di ELX-02 è stato testato nei topi FC che trasportavano la mutazione G542X, somministrandolo due volte a settimana per quattro settimane, gli animali hanno mostrato un miglioramento del 12,6% dell’attività CFTR. I ricercatori concludono che il trattamento con ELX-02 ha ripristinato l’attività di trasporto degli ioni e salvato la funzione CFTR in un modello di topo FC, fornendo così un potenziale approccio per il trattamento per tutta la vita di questa malattia genetica. Gli effetti di ELX-02 sulla attività di CFTR non risultano dipendenti dal trattamento contemporaneo con tobramicina, amicacina, neomicina o gentamicina. Infine, alcuni esperimenti sono stati eseguiti anche su organoidi (2), in vista della possibilità di sviluppare una medicina personalizzata.

“Siamo estremamente soddisfatti del profilo emergente di ELX-02”, ha detto in un comunicato stampa Pedro Huertas, MD e PhD, chief medical officer di Eloxx Pharmaceuticals (2). “Prevediamo di avviare entro la fine dell’anno, una volta ottenuta l’autorizzazione, uno studio di fase 2 su pazienti affetti da fibrosi cistica portatori di almeno una mutazione G542X, e siamo lieti che la European Cystic Fibrosis Society-Clinical Trial Network abbia esaminato e approvato il nostro protocollo con un’alta priorità”, ha aggiunto Huertas.

La società ha già completato due studi di fase 1 e sta attualmente conducendo un’altra prova di fase 1 per valutare la sicurezza, la tollerabilità e la stabilità di ELX-02 in volontari sani.

1) S.M.Rowe, V.Mutyam, I.Alroy, P.Huertas. Translational read-through of CFTR nonsense mutations and inducement of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) function by ELX-02 treatment. Journal of Cystic Fibrosis Volume 17, Supplement 3, June 2018, Page S2 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1569199318301218
2) globenewswire.com/news-release/2018/06/08/1519109/0/en/Eloxx-Pharmaceuticals-Presents-Positive-New-Data-for-Lead-Investigational-Drug-ELX-02-at-the-41st-European-Cystic-Fibrosis-Conference-ECFS.html