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Recensione di pubblicazione da progetto FFC

12 luglio 2017

Risultati di rilevanza preclinica sull’azione della Resolvina contro P. aeruginosa

Flaminia Malvezzi

Pseudomonas aeruginosa rappresenta una minaccia per il polmone FC in quanto è causa di infezioni spesso difficili da eradicare e innesca processi infiammatori eccessivi e persistenti. Lavori presenti in letteratura (1) hanno dimostrato che la risoluzione di infiammazioni acute è un processo controllato da alcuni mediatori lipidici specializzati presenti a livello endogeno, tra cui le Resolvine; queste molecole, presenti normalmente nell’organismo umano, sono già in sperimentazione nell’uomo per il trattamento di alcune malattie su base infiammatoria. In particolare, la Resolvina D1 (RvD1) è prodotta nell’organismo dall’acido docosaesaenoico (DHA), un grasso omega-3, e risulta essere un potente mediatore chimico che agisce riducendo l’infiammazione e stimolando il sistema immunitario nei confronti delle infezioni microbiche.

L’obiettivo del progetto FFC#21/2014, coordinato da Antonio Recchiuti dell’Università di Chieti-Pescara, era valutare se RvD1 fosse in grado di ridurre l’infiammazione nelle vie aeree e la severità dell’infezione da Pseudomonas aeruginosa in modelli animali FC. Il progetto ha portato a una recente pubblicazione (2), in cui si descrivono i risultati ottenuti trattando con RvD1 topi con malattia FC dovuta all’assenza del gene CFTR e infettati con ceppo clinico di Pseudomonas aeruginosa; inoltre, sono stati effettuati esperimenti di co-somministrazione di RvD1 con antibiotici comunemente utilizzati in clinica per combattere l’infezione da Pseudomonas, per valutare se RvD1 fosse in grado di potenziare l’effetto degli antibiotici.

Il ceppo di P. aeruginosa utilizzato in questo studio è stato isolato dalle vie aeree di paziente FC in fase di infezione persistente. È dotato di fattori di virulenza, caratteristiche fenotipiche e capacità di adattamento tali da permettere lo stabilirsi di infezioni a lungo termine e resistenza agli antibiotici. Si osserva (2) che nei modelli animali sopra menzionati, la somministrazione di Resolvina D1 (RvD1) ha ottenuto aumento della sopravvivenza, diminuzione del numero di batteri a livello polmonare e riduzione dei segni tissutali di infiammazione. Lo stesso è stato confermato in cellule umane (epitelio bronchiale FC). Inoltre in macrofagi (cellule di difesa di prima linea) di polmone di topo esposti a infezione da Pseudomonas, RvD1 si mostra capace di regolare l’espressione dei recettori Toll-like (recettori cellulari con funzione di riconoscimento dei microbi) e di microRNA in grado di diminuire i segnali dell’infiammazione.

In conclusione, gli autori dimostrano (2) che RvD1 è protettivo contro l’infiammazione persistente e non risolvente causata da infezioni polmonari croniche dovute a ceppo clinico e multiresistente di P. aeruginosa. I risultati evidenziano le funzioni cellulari e le azioni molecolari di RvD1 nella difesa delle vie aeree agli agenti patogeni, indicando questa classe di mediatori lipidici come un prototipo di nuovi farmaci per combattere le infezioni da P. aeruginosa. Sono risultati che forniscono supporto alla sperimentazione di RvD1 in ulteriori studi preclinici e clinici, come nuovo trattamento dell’infiammazione e dell’infezione cronica delle vie aeree FC.

Il progetto FFC#21/2014, finanziato da Fondazione Ricerca FC e coordinato da Antonio Recchiuti dell’Università di Chieti-Pescara è stato adottato interamente da Unicredit, Iniziativa di Natale FFC 2014, Gruppo di sostegno FFC di Isili (CA), Delegazioni FFC di Soverato (CT), San Costantino Calabro (VV), Montescaglioso Matera (MT).

In this paper (2), supported by Grant No. FFC #21/2014 led by Antonio Recchiuti from University of Chieti-Pescara, authors investigated protective actions of resolvin (Rv) D1 in lung infection induced by the RP73 clinical strain of P. aeruginosa. When given therapeutically to P. aeruginosa infected mice, RvD1 markedly reduced bacterial load, dampened leukocyte accumulation, enhanced bacterial clearance potentiating the efficacy of ciprofloxacin, and activated removal of infiltrated leukocytes. In murine lung macrophages sorted during P. aeruginosa chronic infection, RvD1 regulated the expression of Toll-like receptors, downstream genes, and microRNA (miR)-21 and 155, resulting in reduced inflammatory signaling. In vitro, RvD1 enhanced phagocytosis of P. aeruginosa by neutrophils and macrophages, recapitulating its in vivo actions. In conclusion, authors demonstrate that RvD1 is protective against persistent, non-resolving inflammation caused by chronic lung infections with a clinical, multi-resistant strain of P. aeruginosa. The results unveil key cellular functions and molecular actions of RvD1 in host defense of airways mucosal tissues to pathogens, pointing to RvD1 as to a prototype of new drugs against P. aeruginosa infections.

1) Ortega-Gòmez A.,Perretti M., Soehnlein O. Resolution of inflammation: an integrated view. EMBO Mol. Med. 5, 661–674 (2013)
2) Codagnone M, Cianci E, Lamolinara A, Mari VC, Nespoli A, Isopi E, Mattoscio D, Arita M, Bragonzi A, Iezzi M, Romano M, Recchiuti A. Resolvin D1 enhances the resolution of lung inflammation caused by long-term Pseudomonas aeruginosa infection. Mucosal Immunol. 2017 Apr 19. doi: 10.1038/mi.2017.36.