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Recensione di pubblicazione da progetto FFC

12 luglio 2018

Il ruolo della proteina TG2 (enzima Transglutaminasi 2) nello stress della cellula

Dott. Flaminia Malvezzi

Le cellule degli organismi animali si sono evolute per riuscire a resistere e adattarsi agli stress intracellulari e a quelli legati all’ambiente circostante, attraverso una serie di complessi meccanismi molecolari. Uno dei fattori principali, collegato alla risposta della cellula allo stress, è chiamato HSF1. In condizioni normali, il fattore HSF1 si trova nel citoplasma della cellula in forma monomerica, ossia da solo sotto forma di unica molecola. Quando l’organismo è sotto stress, HSF1 diventa un trimero (molecola triplicata) e questo complesso si sposta nel nucleo della cellula dove si lega al DNA e attiva i geni necessari ad adattarsi allo stress.

Da un articolato lavoro pubblicato di recente (1), finanziato grazie al progetto FFC 8/2015, coordinato da Mauro Piacentini (Dipartimento di Biologia – Università di Tor Vergata, Roma) e al progetto FFC 2/2016, coordinato da Giorgio Cozza (Istituto Europeo Ricerca Fibrosi Cistica-IERFC, presso Istituto San Raffaele, Milano) si riportano risultati inerenti al meccanismo attraverso cui si riesce a ottenere questa sopravvivenza allo stress. In particolare gli autori hanno studiato il ruolo di una proteina, la TG2 (transglutaminasi 2), nel processo di trimerizzazione di HSF1.

TG2 è un enzima coinvolto in numerosi meccanismi cellulari, tra cui quello della morte cellulare (apoptosi), l’autofagia (meccanismo di smaltimento di scorie metaboliche) e l’infiammazione. È ubiquitario ed estremamente importante per il nostro organismo, forse il più importante degli enzimi appartenenti alla famiglia TG. La funzione della TG2 è risultata implicata nella patogenesi di svariate patologie umane importanti, come il cancro e la formazione di metastasi, la fibrosi cistica e alcuni disordini neurodegenerativi.

Lo studio (1) permette di comprendere come la TG2 giochi un ruolo chiave nel favorire la trimerizzazione di HSF1. Non solo, la sua assenza o inibizione compromette, in vitro e in vivo, la capacità del complesso trimerico di traslocare nel nucleo. Così facendo, viene modificato l’insieme delle funzioni cellulari che controllano il normale funzionamento delle proteine (un complesso di processi chiamato proteostasi), in particolare il corretto ripiegamento di una proteina, la sua degradazione o il suo trasporto al sito d’azione.

Ebbene, la fibrosi cistica è una patologia in cui la proteostasi è alterata, infatti nel caso della più comune mutazione, la F508del, la proteina CFTR arriva parzialmente o non arriva per nulla al suo sito d’azione, la membrana cellulare. Il lavoro ha mostrato come l’eliminazione o l’inibizione della TG2 migliora in modo significativo i tipici sintomi FC, in un nuovo modello di topo FC con mutazione F508del. Il modello animale studiato recupera il 40% della funzionalità CFTR oltre a mostrare una maggiore resistenza a Pseudomonas aeruginosa. I miglioramenti osservati in assenza di TG2 funzionante sono associati a una diminuzione nella trimerizzazione di HSF1, fatto confermato dagli autori anche su cellule nasali di pazienti FC.

In conclusione, sembrerebbe che l’inibizione di TG2 sia in grado di spegnere l’infiammazione causa di stress cellulare e ripristinare la funzionalità CFTR nel caso della mutazione F508del. Gli autori fanno uso e menzione della cisteamina come possibile inibitore di TG2, ammettendo tuttavia la necessità di trovarne di migliori, tenendo conto che tale composto agisce solo con dosaggi molto elevati.

Progetti realizzati con il supporto di: Delegazione FFC di Cecina e Rosignano, LIFC Toscana Onlus, LIFC con Associazioni Regionali per Campagna Nazionale FFC, Delegazione FFC di Novara.

Heat-shock factor 1 (HSF1) is the master transcription factor that regulates the response to proteotoxic stress by controlling the transcription of many stress-responsive genes including the heat-shock proteins. In a recent paper, supported by FFC #8/2015 e FFC # 2/2016, the authors show a novel molecular mechanism controlling the activation of HSF1. They demonstrate that transglutaminase type 2 (TG2), dependent on its protein disulphide isomerase activity, triggers the trimerization and activation of HSF1 regulating adaptation to stress and proteostasis impairment. In particular, they find that TG2 loss of function correlates with a defect in the nuclear translocation of HSF1 and in its DNA-binding ability to the HSP70 promoter. They show that the inhibition of TG2 restores the unbalance in HSF1-HSP70 pathway in cystic fibrosis and that the absence of TG2 leads to an increase of about 40% in CFTR function in a new experimental CF mouse model lacking TG2.

1) Rossin F, Villella VR, D’Eletto M, Farrace MG, Esposito S, Ferrari E, Monzani R, Occhigrossi L, Pagliarini V, Sette C, Cozza G, Barlev NA, Falasca L, Fimia GM, Kroemer G, Raia V, Maiuri L, Piacentini M. TG2 regulates the heat-shock response by the post-translational modification of HSF1. EMBO Rep. 2018 Jul;19(7). pii: e45067. doi: 10.15252/embr.201745067. Epub 2018 May 11.