Un trial con terapia genica (1) in pazienti con fibrosi cistica ha mostrato sul valore di FEV1 beneficio molto modesto, ma comunque presente rispetto al placebo (sostanza inerte). La prova di principio che questo tipo di terapia può funzionare si può dire raggiunta, anche se rimane ancora abbastanza lontano l’uso clinico.
Il trial ha coinvolto 132 pazienti FC di età uguale o maggiore di 12 anni provenienti da 18 centri FC in tutto il Regno Unito. I pazienti non sono stati selezionati in base alle mutazioni (vantaggio della terapia genica che è potenzialmente rivolta a qualsiasi genotipo): circa la metà erano omozigoti DF508, circa il 30% eterozigoti composti DF508 con qualsiasi altra mutazione (nelle classi 1-6), poi altre combinazioni. Tutti si sono recati una volta al mese per un anno presso due centri (Londra ed Edimburgo) e con apposito nebulizzatore hanno fatto un aerosol: 62 hanno inalato un placebo, 78 invece una soluzione (5ml) contenente gene CFTR normale veicolato da liposomi (speciali particelle di grasso). L’obiettivo principale dello studio era valutare la media del cambiamento relativo di FEV1 nei due gruppi. Il miglioramento relativo di FEV1 (*) nel gruppo trattato è stato del 3.7%. Più che far migliorare il FEV1 si può dire che l’aerosol con il gene ne ha rallentato il declino nel corso dell’anno, infatti nei trattati la perdita annuale di FEV1 è stata pressoché assente (-0.4%), con stabilizzazione quindi della funzione respiratoria, mentre nei pazienti in placebo la perdita è stata del 4%. L’effetto su FEV1 si è visto nella maggior parte dei trattati, con miglioramento spiccato (intorno al 6.5%) in quelli con malattia più avanzata (FEV1 compreso fra 50% e 69%) e ultramodesto (0.2%) in quelli con malattia meno severa (FEV1 fra 70 e 89%).
Obiettivi secondari dello studio erano anche alcuni saggi su cellule di mucosa nasale e bronchiale per dimostrare in esse la presenza del gene CFTR normale e il suo effetto sul trasporto di cloro. Un piccolo sottogruppo di pazienti (sia placebo sia trattati) aveva fornito le cellule da indagare, avendo fatto in concomitanza con l’aerosol uno spray nasale (rispettivamente con placebo e con soluzione contenente il gene), mentre un altro gruppo aveva fatto broncoscopia all’inizio e alla chiusura del trial. A detta degli stessi autori, i risultati di queste prove sono discreti, ma non brillanti, a conferma della strada ancora da fare.
Tornando ai dati clinici: nel complesso il trial ha fornito risultati insufficienti per pensare di introdurre il trattamento nella pratica terapeutica. Non può essere giustificato l’uso di una terapia complessa, costosa e dai possibili effetti collaterali ancora non completamente conosciuti a fronte di un così modesto beneficio. Invece ci sembra corretto ritenere i dati del trial con terapia genica sufficienti come prova della fondatezza dell’ipotesi che introducendo nelle cellule dell’epitelio bronchiale FC il gene CFTR normale è possibile ottenere un effetto clinicamente dimostrabile, raggiungibile attraverso somministrazione periodica per via aerosolica con vettore non virale.
Il trial è stato organizzato dall’UK Cystic Fibrosis Gene Therapy Consortium che da oltre un decennio persegue questa linea di ricerca. Il gruppo inglese progetta di proseguire la ricerca in due modi: investigando se dosi maggiori somministrate con maggior frequenza producano effetti clinici maggiori; intensificando l’esplorazione di vettori del gene ancora più efficaci.
1. Alton EWFW, Armstrong DK, Ashby D et all on behalf of the UK Cystic Fibrosis Gene Therapy Consortium “Repeated Nebulisation of non-viral CFTR gene therapy in patients with cystic fibrosis : a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b trial” Lancet Respir Med 2015, July3. sul valore di FEV1
