La fibrosi cistica (FC) è caratterizzata da manifestazioni complesse e croniche, con severità e tipi di sintomi che differiscono molto da persona a persona a ogni età, a seconda de il tipo di mutazione del gene CFTR, l’ambiente circostante, lo stile di vita e il corredo genetico. L’importanza di questi fattori nella risposta terapeutica a modulatori di mutazioni del gene CFTR è evidente nei trial clinici svolti, che hanno portato alla commercializzazione del potenziatore Kalydeco e della combinazione correttore/potenziatore Orkambi. Soprattutto questo secondo ha prodotto grande variabilità di risposta clinica nei pazienti con doppia copia di F508del a cui è rivolto. È una variabilità che dipende da molti fattori, tra cui probabilmente la presenza di geni modificatori, attribuibili al patrimonio genetico del soggetto. Di qui l’importanza di considerare il corredo genetico del paziente nelle decisioni che riguardano il percorso terapeutico.
Lo scopo del programma individuato con il nome di Cystic Fibrosis Individual Therapy (CFIT), finanziato dalla Fondazione FC Canadese (Cystic Fibrosis Canada) e dalla Sick-Kids Foundation di Toronto, è di offrire una risorsa accessibile ai ricercatori che ne facciano richiesta, per avere strumenti che aiutino la ricerca (accademica non commerciale) e il miglioramento della terapia personalizzata in FC. Il programma mira a generare dati e risorse inizialmente su 100 pazienti FC, con mutazioni CFTR comuni e rare, organizzate in una banca dati di informazioni e materiale biologico (prelievo di sangue e prelievo di campione di cellule epiteliali). Il programma prevede di mettere a disposizione i seguenti dati e campioni cellulari da ogni individuo: 1) cellule da epitelio nasale con dati di proprietà bioelettriche e espressione della proteina CFTR, provenienti da pazienti non ancora trattati con farmaci; 2) dati dell’intero sequenziamento genomico; 3) cellule staminali pluripotenti (iPSCs) generate da campioni di sangue; 4) cellule staminali pluripotenti degli stessi donatori, per un sottoinsieme di mutazioni FC, modificate tramite editing genomico (CRISPR); 5) dati clinici prospettici a seguito di trattamenti clinici con modulatori FC.
Un recentissimo lavoro pubblicato sulla rivista Journal of Cystic Fibrosis (1) riporta lo stato dell’arte del progetto. Dal suo inizio sono stati arruolati 57 donatori, rispetto ai 100 previsti per ottobre 2020, di cui 11 hanno iniziato Orkambi. La distribuzione dei genotipi CFTR tra i donatori è rappresentativa di quella della popolazione Canadese e Nordamericana dei pazienti affetti da fibrosi cistica. Questi donatori hanno fornito dati clinici e genetici oltre a tessuti nasali per colture di cellule primarie e linee di cellule staminali iPSC. Questi materiali biologici sono disponibili per tutti i ricercatori FC che ne facciano richiesta giustificata (peckford@sikkids.ca), a seguito di revisione della rilevanza della richiesta. È in corso di preparazione anche un codice etico per l’utilizzo dei dati sensibili.
L’articolo (1) evidenzia che entro la fine del 2020 gli autori intendono avere prove documentate dell’utilità di CFIT nello sviluppo di strumenti che abbiano il potenziale di guidare le scelte terapeutiche per i pazienti FC a livello di singolo individuo. Si tratta quindi di una risorsa accessibile come collaborazione internazionale fra ricercatori, che permetterà lo sviluppo di strumenti che riescano a prevedere gli esiti individuali ai modulatori ora disponibili e a quelli futuri riferiti alla mutazione F508del, e a facilitare la scoperta di terapie per le mutazioni rare in fibrosi cistica.
1) Eckford PDW, McCormack J, Munsie L, He G, Stanojevic S, Pereira SL, Ho K, Avolio J, Bartlett C, Yang JY, Wong AP, Wellhauser L, Huan LJ, Jiang JX, Ouyang H, Du K, Klingel M, Kyriakopoulou L, Gonska T, Moraes TJ, Strug LJ, Rossant J, Ratjen F, Bear CE. The CF Canada-Sick Kids Program in individual CF therapy: A resource for the advancement of personalized medicine in CF. J Cyst Fibros. 2018 Apr 20. pii: S1569-1993(18)30086-9. doi: 10.1016/j.jcf.2018.03.013. [Epub ahead of print].
