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Recensione di pubblicazione da progetto FFC

16 ottobre 2017

Trentotto analoghi di TMA per trovare la molecola più efficace con effetto antinfiammatorio in FC

Flaminia Malvezzi

La trimetilangelicina (TMA) è un derivato degli psoraleni (ricavati da piante) che si è rivelato molto versatile: gli studi condotti negli anni, anche grazie a numerosi progetti finanziati da FFC, hanno dimostrato che esso è in grado di esplicare un’azione antinfiammatoria (inibendo IL-8, che è la principale proteina della cascata infiammatoria), un’azione di potenziatore della proteina CFTR per il trasporto del cloro e anche un’azione di correttore. Per seguire il percorso storico della ricerca scientifica sulla trimetilangelicina si può vedere quanto recensito nel 2014: Recupero della funzione di CFTR F508del ad opera di TMA.

È recentissima la pubblicazione di un lavoro (1), frutto dei progetti FFC 1/2016 e 3/2016 coordinati da Adriana Chilin (Dipartimento di Scienze Farmaceutiche e Farmacologiche, Università di Padova) e Roberto Gambari (Dipartimento di Scienze della vita e Biotecnologie, Sezione di Biochimica e Biologia Molecolare, Università di Ferrara), che rappresenta un ulteriore significativo punto di avanzamento della ricerca su questa molecola e le sue attività come antinfiammatorio potenziatore e correttore. Per migliorare l’attività antinfiammatoria di TMA e per ridurre alcuni effetti citotossici correlati, i ricercatori, incoraggiati dai precedenti risultati su TMA, hanno analizzato 38 nuovi derivati TMA di diverse classi chimiche, per verificare se questi composti mostrano effetti sul cosiddetto fattore NF-κB: il contributo del fattore nucleare-kappaB (NF-κB) nelle malattie croniche infiammatorie e autoimmuni è ben noto in FC; l’attivazione di NF-κB innesca la produzione di citochine proinfiammatorie e quindi andare a colpire questo NF-kB potrebbe essere una strategia molto interessante per FC.

Tra i 38 nuovi composti analizzati, alcuni sono sicuramente risultati più interessanti: i dati biologici consentono di determinare una relazione struttura-attività (SAR), seppur molto preliminare. Lo svolgimento delle prove è avvenuto su cellule immortalizzate derivate da paziente FC; questo è forse un limite, in quanto esistono modelli cellulari più predittivi. Inoltre gli autori riferiscono che gli analoghi identificati sono efficaci come antinfiammatori e nello stesso tempo non interferiscono con il pattern proliferativo cellulare, facendo quindi sperare che questi analoghi non presentino i problemi di tossicità imputati alla molecola TMA originale.

In conclusione i dati hanno consentito l’identificazione di nuovi analoghi di TMA, che mostrano una migliore attività inibitoria su NF-κB a sua volta collegato con l’espressione del gene IL-8, e con effetti minori sulla crescita cellulare. Anche se le cellule epiteliali che si trovano sulla superficie del tratto delle vie aeree sono considerate buoni sensori dell’attività di promettenti agenti antinfiammatori, l’effetto dei derivati TMA più interessanti dovrebbe essere in futuro esteso anche a tutti i tessuti polmonari di topi infetti in vivo, al fine di verificare se vi siano processi antinfiammatori multipli su cellule diverse che orchestrano la risposta immunitaria innata nel polmone.

Il lavoro è stato reso possibile grazie ai progetti FFC 1/2016 e FFC 3/2016 coordinati da Adriana Chilin (Università di Padova) e Roberto Gambari (Università di Ferrara), con supporto di adozione da parte di Delegazione FFC di Rovigo, Delegazione FFC di Boschi Sant’Anna Minerbe, Guadagnin srl, Delegazione FFC del Lago di Garda con i Gruppi di Sostegno di Arezzo, dell’Isola Bergamasca, di Chivasso, Delegazione FFC di Lecce, Latteria Montello, Delegazione FFC di Tradate Gallarate.

The natural angular angelicin (ANG), used in folk medicine, and its synthetic derivative 4,6,4′-trimethylangelicin (TMA) was found to be potentially useful in the treatment of cystic fibrosis (CF), thanks to its anti-inflammatory activity and its potentiating action on the CFTR membrane channel whose dysfunction causes that disease. Moreover, TMA resulted to be a new corrector, showing actually a third pharmacological activity.

In order to improve the anti-inflammatory activity of TMA and to reduce some related cytotoxic effects, the researchers analyzed (1) new thirty-eight TMA derivatives belonging to different chemical classes, in order to verify whether compounds are present displaying effects on NF-κB, inflammatory-related proteins without major alteration of cell growth potential.
The data allowed the identification of novel TMA analogues exhibiting improved inhibitory activity on NF-κB/DNA interactions, IL-8 gene expression with only minor effects on cell growth. The effect of the most interesting TMA derivatives should be in the future extended also to the whole lung tissues of mice infected in vivo, in order to verify the possibility of multiple anti-inflammatory effects on different cells orchestrating the innate immune response in the lung.

1. Lampronti, MG Manzione, G Sacchetti, D Ferrari, S Spisani, V Bezzerri, A Finotti, M Borgatti, MC Dechecchi, G Miolo, G Marzaro, G Cabrini, R Gambari, and A Chilin. Differential Effects of Angelicin Analogues on NF-κB Activity and IL-8 Gene Expression in Cystic Fibrosis IB3-1 Cells. Mediators of inflammation. Vol. 2017 (2017), Article ID 2389487