Sono state utilizzate metodologie computazionali per individuare nuove strutture chimiche in grado di inibire tre importanti metallo-betalattamasi (MBL). Le molecole individuate sono state testate nella loro capacità inibitoria; sono stati inoltre sintetizzati una serie di composti analoghi e per alcuni di questi indagate la solubilità, la stabilità chimica e la tossicità. Un particolare composto, NF1810 e un suo derivato, sono stati ottimizzati e valutati riguardo a potenza in vitro ed efficacia nei test microbiologici. Rimangono da ottimizzare altri parametri legati alla solubilità e alla tossicità prima di una eventuale valutazione di efficacia su modello animale. Al momento non ci sono inibitori delle MBL approvati in terapia. I nuovi composti individuati nell’ambito di questo progetto potrebbero essere importanti per terapie che mirano a superare la resistenza dei batteri nelle infezioni polmonari FC.
Novel classes of potential MBL inhibitors were investigated. A concerted effort of computational and synthetic chemistry was carried out and new compounds were identified. Researchers studied their structure-activity relationship and selected drug-like properties, such as solubility, chemical stability and toxicity. The initial hit NF1810 was optimized providing a broad spectrum inhibitor. However, specific solubility and toxicity issues need to be solved in order to identify inhibitors suitable for in vivo evaluation. No MBL inhibitors have been approved in therapy today. Novel hits were identified in this project and their further optimization could lead to the selection of preclinical candidates to establish the proof-of-concept for novel combination therapies (antibiotics plus MBL inhibitors) for the treatment of lung infections in CF patients.
