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Risultato Progetto: FFC#2/2014
Un approccio razionale nello sviluppo di nuovi farmaci per il trattamento della fibrosi cistica

A systems biology approach to the correction of Cystic Fibrosis: from building a network of proteostasis regulatory pathways to combinatorial targeting. (A rational approach to develop novel drugs for the treatment of Cystic Fibrosis)

Raggiunte nuove conoscenze sulla proteostasi di CFTR-F508del mutata. Identificati geni implicati nel meccanismo d’azione dei farmaci correttori. Scoperto il ruolo della proteina MLK3.

Dati del Progetto

Responsabile
Alberto Luini (Consiglio Nazionale delle Ricerche, Dip. di Scienze Biomediche, Istituto di Biochimica delle Proteine, Napoli)
Categoria/e
Ricercatori coinvolti
5
Durata
2 anni
Finanziamento totale
80.000 €
Adozione raggiunta
80.000 €
Obiettivi
Per la correzione di CFTR-F508del mutata si conoscono oggi vari composti, che per lo più sono stati identificati attraverso...
Objectives
Various compounds have been identified that correct the most frequent CF basic defect, CFTR-DF508 mutation. Most of these compounds...

Risultati

I ricercatori hanno utilizzato un approccio bioinformatico in grado di identificare geni la cui funzione è regolata da gruppi di composti chimici con attività di correttori di CFTR-F508del. Da un vasto gruppo di geni inizialmente identificati ne sono stati selezionati 47, risultati attivi sulla proteostasi (equilibrio fra sintesi e degradazione) della proteina mutata. Lo studio di questi geni ha portato nuove informazioni sulle vie d’azione dei correttori e ha fatto scoprire il ruolo centrale di una proteina chiamata MLK3. Questa proteina controlla la degradazione di CFTR-F508del a livello intracellulare e anche il meccanismo del “controllo di qualità” della stessa a livello della membrana cellulare. Inibendo MLK3 si è ottenuto forte recupero di CFTR-F508del e questo suggerisce un nuovo potenziale approccio farmacologico.

Results

Researchers developed a novel bionformatic method to identify genes that commonly are regulated by the corrector drugs of CFTR-F508del protein. 47 genes resulted involved in controlling proteostasis of the mutated protein and highlighted 8 signaling pathways/ networks. One of these pathway was deeply characterized and the protein MLK3 appeared to be the central component. The mechanism of MLK3 was investigated and it was found to control the endoplasmatic reticulum associated degradation of CFTR-F508del and also the plasma membrane quality control of CFTR-F508del. Additionally, small molecules mediated inhibition of the MLK3 pathway was observed to rescue CFTR-F508del and thus suggesting a potential pharmacological approach.