Lavorando su cellule bronchiali umane derivate da pazienti FC, il progetto ha portato alla identificazione di un composto, chiamato 2A2, che inibisce la proteina RNF5, migliorando così la maturazione di CFTR-F508del e favorendone il recupero. In parallelo i ricercatori hanno dimostrato che il composto 2A2, inibendo l’enzima RHF5, è in grado anche di modulare in maniera consistente processi biologici noti per essere regolati da RNF5. RNF5 può rappresentare quindi un nuovo bersaglio farmacologico: i risultati ottenuti dimostrano che è possibile intervenire farmacologicamente su questa proteina, e che questo intervento è efficace nel recuperare la funzione di CFTR-F508del in cellule bronchiali umane derivate da pazienti FC. Rimane da stabilire la misura con cui l’intervento sia in grado di recuperare da solo funzione CFTR ed eventualmente studiare se il composto 2A2 possa essere adottato come coadiuvante all’azione dei modulatori classici di CFTR (VX-770, VX-809 e altri).
This project led to the identification of a drug-like small-molecule, called 2A2, that efficiently inhibits RNF5 ligase activity and rescue F508del-CFTR in human bronchial cells derived from CF patients. In vitro experiments demonstrated that treatment with inh-02 modulates ATG4B and paxillin, both being known RNF5 targets.
These studies point to potential use of RNF5 as a novel target for F508del-CFTR. The results underline that RNF5 is a drug target and provide evidence to support its druggability. In addition, the efficacy of the identified compound as mutant CFTR corrector in primary cells demonstrates the biological relevance of this rescue mechanism.
