La ricerca per il trattamento di persone FC con mutazioni che non rispondono ai modulatori di CFTR oggi emergenti. A proposito del genotipo N1303K / 711+5G>A

La mutazione 711+5G->A rientra nel gruppo di quelle che impediscono fortemente la sintesi di CFTR normale (classe 1) e come tale non ha ancora un trattamento farmacologico. La mutazione N1303K è mutazione con difetti multipli: di maturazione ma anche di apertura di canale, come del resto F508del (classe 2 e 3), ma per il momento sembra insensibile ai correttori efficaci su F508del. Niente di pronto, dunque, al momento. Tuttavia su N1303K sono tuttora in corso ricerche significative: in una pubblicazione del 2018 due gruppi di ricerca, coordinati da Verkman di San Francisco e Galietta di Genova e ora del TIGEM Pozzuoli, hanno dimostrato l’efficacia in vitro sulla mutazione N1303K della combinazione di due potenziatori (attivi sull’apertura del canale CFTR), forse anche indipendentemente dall’impiego di correttori (1).

Possiamo solo immaginare il sentimento di chi si sente escluso dal clima di festa e speranza di questi ultimi mesi e siamo consapevoli che questo stato d’animo potrebbe riflettersi negativamente sull’aderenza alle terapie tradizionali e in generale sulla fiducia nel futuro. Attenzione: dai dati del Registro italiano dei malati FC 2016, in Italia circa 1 malato su 3 (32%) è attualmente in questa situazione, dato che in Italia la frequenza della mutazione F508del è minore che in altri paesi d’Europa o NordAmerica ed è maggiore la frequenza di altre mutazioni non incluse nei trial clinici fino ad ora condotti dall’industria Vertex. Queste persone non devono sentirsi abbandonate: trovare nuove terapie per quelli che per ora ne sono privi è un obiettivo prioritario di FFC e della ricerca FC internazionale. Ne parleremo nel prossimo Seminario di Primavera FFC (16 maggio 2020 Verona-Bussolengo). Diamo brevemente una sintesi di quello di cui si parlerà:

• • può esserci una risposta individuale ai nuovi farmaci, che fa sì che, seppure le mutazioni in questione non rientrino nelle indicazioni ufficiali, quando si esegue il saggio di qualcuno di questi composti su modelli cellulari derivanti dal malato stesso (organoidi intestinali o cellule epiteliali nasali o bronchiali), si potrebbe osservare una certa efficacia, in contrasto con i risultati ufficiali dei trial clinici. Un caso simile ha suscitato di recente molto interesse (2). È fondamentale quindi sviluppare servizi di qualità che mettano a disposizione questi modelli cellulari e li rendano sempre più fruibili, non solo a scopo di ricerca ma anche applicativo clinico. In prospettiva quindi una direzione strategica FFC è mettere questi nuovi modelli sperimentali a disposizione della comunità dei ricercatori e dei medici FC. Questo potrebbe aprire una strada per sostenere, presso gli organi decisori, la prescrivibilità dei nuovi farmaci attraverso indagini ex-vivo (così si chiamano le prove su cellule provenienti dal malato interessato al trattamento), come avviene per esempio in Olanda e in parte anche negli USA.
  • Sono in fase di studio preclinico o clinico iniziale interventi farmacologici mutazione-indipendenti: si basano sull’esistenza di canali diversi dal canale CFTR per il trasporto del Cloro e indipendenti quindi dalle mutazioni di questo (TMEM16A, SLC26A9) che possono essere stimolati e potenziati (si può leggere il recente articolo del prof. Mastella [3]). Altro canale importante per la fluidità del muco bronchiale è il canale per il sodio (ENaC), che funziona in eccesso e ha allo studio degli inibitori.
  • C’è tutta l’area di studio della terapia genica: sta facendo progressi soprattutto il DNA e l’RNA editing, in particolare il DNA editing, diretto a modificare il gene CFTR a livello di cellule staminali delle vie aeree (4).

1) Phuan P-W, Son J-H, Tan J-A, et al. Combination potentiator (‘C0-potentiator’) therapy for CF caused by CFTR mutants, including N1303K, That are pporly responsive to single potentiators. J Cyst Fibros- 2018 September; 17:595-606.
2) I soggetti FC con mutazioni rare e poco conosciute possono trovare indicazioni al trattamento con modulatori CFTR disponibili, sulla base di studi predittivi ex vivo su proprie cellule nasali, 20/12/2019
3) Un nuovo approccio terapeutico per il trattamento della fibrosi cistica: il potenziamento del canale anionico TMEM16A, 13 /01/2020
4) Vaidyanathan S, Salahudeen AA, Sellers ZM et al “High-Efficiency, Selection-free Gene Repair in Airway Stem Cells from Cystic Fibrosis Patients Rescues CFTR Function in Differentiated Epithelia”. Cell Stem Cell. 2019 Dec 11.