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FFC#15/2012
L'eme-ossigenasi 1 (HO-1) come modulatore della patologia polmonare associata alla fibrosi cistica

The Heme-oxygenase 1 (HO-1) as modulator of Cystic Fibrosis lung disease

Studio di una particolare risposta difensiva (HO-1/CO) importante nella malattia polmonare FC.

Dati del Progetto

Responsabile
Valeria Raia (Dip. di Pediatria, Università Federico II, Napoli)
Categoria/e
Partner
Emanuela Bruscia (Dep. Pediatrics, Respiratory Medicine, Yale University School of Medicine), Luigi Maiuri (IERFC, San Raffaele, Milano)
Ricercatori coinvolti
15
Durata
2 anni
Finanziamento totale
110.000 €
Adozione raggiunta
110.000 €

Obiettivi

Come conseguenza del difetto di funzione della proteina CFTR mutata i pazienti FC presentano uno stress ossidativo, una complessa alterazione della fisiologia cellulare e un quadro infiammatorio cronico che predispone ad infezioni e colonizzazione batterica con progressivo danno polmonare. Il nostro gruppo ha scoperto che i polmoni FC esposti a batteri, virus o altri insulti, non sono in grado di indurre in maniera efficiente una particolare risposta difensiva svolta da HO-1 (eme-ossigenasi) e CO (monossido di carbonio). Si tratta di un meccanismo cellulare importante che una volta attivato modula i processi di ossidoriduzione, la risposta infiammatoria, la formazione di autofagosomi e la neutralizzazione dei batteri. Con questo progetto ci proponiamo di studiare quanto il difetto di HO-1/CO contribuisca allo sviluppo della patologia polmonare FC. A questo scopo utilizzeremo a) linee cellulari isolate da pazienti FC che verranno manipolate geneticamente o farmacologicamente per stimolare la risposta HO-1/CO; b) biopsie da polipo nasale di pazienti con FC e c) modelli murini di FC per studiare l’efficacia ex vivo e in vivo di questo approccio terapeutico. Inoltre intendiamo testare se il trattamento con farmaci che 1) sono in grado di stimolare questa risposta difensiva e 2) sono già utilizzati per altre patologie, possa migliorare la patologia polmonare FC.

Objectives

In CF-affected lungs the primary defect is the salt and water imbalance across the cells that line the airway, which impair mucus clearance. This imbalance leads to the perturbation of important cellular mechanisms (such accumulation of oxidants and of cells belonging to the immune system), which will contribute to lung environmental changes. It is believed that these changes may favor the deleterious chronic bacterial colonization in the lung of CF-affected individuals. We have discovered that an important protective cellular response (heme-oxygenase-1/carbon monoxide) that normally is increased in non-CF lungs exposed to bacteria, virus and other stressors, is inefficiently induced in the lungs of CF patients as a consequence of defective CFTR function. In this project we aim to investigate the correlation between this dysfunction and CF lung disease, and whether restoration of this protective response may ameliorate CF lung disease. We will use in vitro, ex vivo and in vivo models of CF to test whether reduced induction of the HO¬1/CO pathway contributes to CF-related oxidative stress and hyper-inflammation. We will test whether pharmacological or genetic reconstitution of this pathway can ameliorate CF-dysfunctions, including autophagy and macrophage bacterial killing. We will also test FDA approved drugs that act stimulating endogenous HO-1 activity.

Chi ha adottato il progetto

Delegazione FFC di Soverato in ricordo di Elena
Delegazione FFC di Soverato in ricordo di Elena
€ 8.000
Delegazione FFC di Torino
Delegazione FFC di Torino
€ 50.000
Latteria Montello SpA
Latteria Montello SpA
€ 10.000
LIFC con le Associazioni Regionali per la Campagna Nazionale FFC
LIFC con le Associazioni Regionali per la Campagna Nazionale FFC
€ 42.000