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FFC#4/2015
Disfunzioni metaboliche in fibrosi cistica: implicazioni per la ricerca di farmaci

Metabolic dysfunction in CF: implications for a drug discovery program

Studiare il profilo metabolico FC alla ricerca di nuovi farmaci capaci di normalizzare autofagia, difetto di maturazione CFTR-F508del e infiammazione polmonare.

Dati del Progetto

Responsabile
Daniela De Stefano (Istituto Europeo per la Ricerca in Fibrosi Cistica - Istituto Scientifico San Raffaele, Milano)
Categoria/e
Partner
Maria Chiara Maiuri (INSERM U1138 - Centre de Recherche des Cordeliers, Parigi)
Ricercatori coinvolti
0
Durata
0
Finanziamento totale
0 €
Adozione raggiunta
0 €

Il progetto è stato sospeso per dimissioni del responsabile.

Obiettivi

Molti processi metabolici sono alterati in FC. In particolare, la mutazione F508del altera l’equilibrio delle proteine all’interno delle cellule (“proteostasi”) perché porta alla sintesi di una proteina CFTR difettosa che si accumula dannosamente nella cellula inibendo il processo di autofagia (processo che normalmente consente di rimuovere il cumulo tossico di proteine). Risultati preliminari indicano che il trattamento di cellule FC con regolatori di proteostasi e antiossidanti/induttori di autofagia (cisteamina e epigallo-catechin-gallato) contribuisce a ripristinare alcune alterazioni metaboliche in cellule epiteliali bronchiali FC. Grazie all’analisi del profilo dei metaboliti delle cellule FC, i ricercatori intendono scoprire le vie biochimiche de-regolate e, quindi, nuovi potenziali bersagli per i farmaci. Gli esperimenti saranno condotti su modelli cellulari e su animali FC ma anche su campioni di sangue e urine nonché su cellule primarie epiteliali nasali umane provenienti da pazienti FC (F508del omozigoti) e volontari sani.

Objectives

It is well known that metabolic pathways are altered in CF. In particular, it is known that deletion of the phenilalanine 508 (DF508) induces dysregulation of proteostasis through the biosynthesis of a misfolded protein and autophagy inhibition. This determines a vicious cycle in turn perpetuating inflammation. Preliminary results show that treatment of CF cells with proteostasis regulators and antioxidants/autophagy inducers (cysteamin and EGCG) can contribute to the restoration of metabolic alterations in human bronchial epithelial CF cells. Researchers hypothesize that metabolomics may serve to identify the altered biochemical pathways and, thus, new therapeutical targets. The analysis will be performed on CF cells and mice as well as on blood, urine and human primary nasal epithelial cells from CF patients (DF508 homozygous) as well as healthy volunteers.