Scopo del progetto FFC 11/2016 coordinato da Paola Signorelli (Dipartimento di Scienze della Salute, Ospedale San Paolo, Università di Milano) era quello di comprendere il meccanismo che determina gli effetti antinfiammatori e di protezione da infezioni della miriocina, una molecola di origine naturale estratta dai funghi. La miriocina, infatti, sembrerebbe intervenire nel metabolismo degli sfingolipidi, molecole lipidiche che sono tra i costituenti del doppio strato di membrana che riveste le cellule dell’organismo umano e la cui azione all’interno della membrana stessa non è solo strutturale. Tra gli sfingolipidi, riveste importanza in fibrosi cistica la ceramide: oggi si sa che la ceramide è direttamente coinvolta nella regolazione dei processi infiammatori e che la sintesi di ceramide aumenta durante l’infiammazione. Secondo l’ipotesi dei ricercatori, la miriocina agirebbe come inibitore del metabolismo degli sfingolipidi, e in particolare della ceramide, riducendo in questo modo l’infiammazione e favorendo il ripristino di una risposta adeguata all’infezione da Pseudomonas aeruginosa nel tratto respiratorio FC.

Al fine di verificare se la miriocina possa essere un valido supporto contro il processo infiammatorio in fibrosi cistica, i ricercatori coinvolti nel progetto FFC 11/2016 hanno indagato l’effetto di miriocina in cellule epiteliali bronchiali da pazienti FC. I risultati delle loro ricerche sono disponibili in un lavoro appena pubblicato (1). Attraverso esperimenti su una particolare linea cellulare derivata da cellule bronchiali epiteliali di paziente FC con genotipo F508del/W1282X, è stato dimostrato che la miriocina contribuisce a stimolare il processo dell’autofagia, ossia quel meccanismo cellulare di rimozione selettiva di componenti organici di scarto della cellula, favorendo il consumo dei lipidi impropriamente accumulati in fibrosi cistica e causanti infiammazione. Pertanto, sostengono gli autori, poiché l’omeostasi (equilibrio biologico) dei lipidi è intrinsecamente squilibrata in fibrosi cistica, il metabolismo lipidico rappresenta un importante obiettivo terapeutico, che potrebbe anche sostenere l’efficienza farmacologica dei correttori. Quindi, l’obiettivo del trattamento con miriocina è quello di ripristinare parzialmente il dismetabolismo cellulare FC, liberando le cellule dallo stress eccessivo, che è considerato un fattore limitante l’efficienza dei farmaci correttori.

Il limite in questo studio, evidenziato dagli stessi autori, è il modello cellulare utilizzato, che differisce da quello più validato delle cellule epiteliali bronchiali primarie, quelle che derivano dal prelievo diretto di tessuto bronchiale di paziente FC e poi messe in coltura. I percorsi molecolari all’interno di una linea cellulare come quella utilizzata in questo studio, potrebbero essere influenzati dalle peculiarità della particolare linea cellulare stessa. Oltre a questo, per aprire la strada a una prospettiva di utilizzo clinico, sarebbero importanti studi per valutare il miglior modo di veicolare la miriocina in vivo.

Progetto FFC 11/2016 finanziato da FFC grazie al supporto di: Gruppo di Sostegno FFC di Vercelli, Gruppo di Sostegno FFC di Genova “Mamme per la ricerca”, Delegazione FFC Valle Scrivia Alessandria, Delegazione FFC di Olbia.

It has been already proved that inhibition of ceramide synthesis by Myriocin reduces inflammation and ameliorates the defence response against pathogens infection, which is down-regulated in Cystic Fibrosis. In a recently published study (1), authors aim at clarifying the mechanisms of Myriocin’s therapeutic effects in Cystic Fibrosis broncho-epithelial cells. Cystic Fibrosis bronchial epithelia accumulate lipids, exacerbating inflammation. Myriocin administration: i) activates the transcriptions of genes involved in enhancing autophagy-mediated stress clearance; ii) reduces the content of several lipid species and, iii) enhances mitochondrial lipid oxidation. Authors speculate that regulating sphingolipid de novo synthesis can relieve from chronic inflammation, improving energy supply and anti-oxidant responses, indicating an innovative therapeutic strategy for CF that could also sustain pharmacological efficiency of correctors. This study was supported by FFC grant #11/2016.

1) Mingione A, Dei Cas M, Bonezzi F, Caretti A, Piccoli M, Anastasia L, Ghidoni R, Paroni R, Signorelli P. Inhibition of Sphingolipid Synthesis as a Phenotype-ModifyingTherapy in Cystic Fibrosis. Cell Physiol Biochem. 2020 Jan 31;54(1):110-125. doi: 10.33594/000000208.