Le mutazioni nonsenso (mutazioni stop) sono presenti in circa il 10% dei pazienti FC. Esse interrompono prematuramente la lettura del messaggio genetico e quindi danno origine a una proteina CFTR tronca che non funziona e viene degradata. È stato dimostrato che alcune molecole, chiamate TRID (Translational Readthrough Inducing Drugs), sono in grado di promuovere la lettura completa del messaggio permettendo la sintesi di una CFTR di normale lunghezza e funzione. Alla quarantunesima Conferenza Europea sulla fibrosi cistica, tenutasi a Belgrado, in Serbia, all’inizio di giugno di quest’anno, sono stati presentati da ricercatori americani dei risultati promettenti utilizzando il composto TRID denominato ELX-02, sviluppato da Eloxx Pharmaceuticals, per il trattamento delle mutazioni stop (1). Gli effetti di ELX-02 sono stati valutati in cellule epiteliali con mutazioni CFTR di tipo G542X o R1162X (entrambe mutazioni stop); in cellule primarie bronchiali derivate da pazienti FC eterozigoti con mutazioni G542X/DelF508; infine in modello di topo FC che esprimeva la CFTR G542X. L’effetto di ELX-02 è stato notato essere dose-dipendente ed è stato anche accoppiato al potenziatore VX-770 (Ivacaftor).
Complessivamente, i risultati ottenuti sono stati i seguenti: dosi crescenti del farmaco promuovono miglioramenti crescenti dell’attività CFTR nelle cellule epiteliali, indicando che ELX-02 poteva effettivamente correggere il difetto CFTR. Questo effetto è stato trovato ulteriormente potenziato quando ELX-02 è stato somministrato in combinazione con il potenziatore CFTR Ivacaftor (Kalydeco).
Effetti simili sono stati osservati quando i ricercatori hanno utilizzato cellule epiteliali bronchiali, derivate dal paziente FC, che trasportavano la coppia di mutazioni G542X/delF508. Il trattamento per 48 ore con ELX-02 ha migliorato la risposta CFTR delle cellule derivate dal paziente del 270% rispetto alle cellule non trattate. Inoltre, il trattamento combinato con Ivacaftor ha ulteriormente migliorato l’attività di CFTR di 2,5 volte.
Quando il potenziale di ELX-02 è stato testato nei topi FC che trasportavano la mutazione G542X, somministrandolo due volte a settimana per quattro settimane, gli animali hanno mostrato un miglioramento del 12,6% dell’attività CFTR. I ricercatori concludono che il trattamento con ELX-02 ha ripristinato l’attività di trasporto degli ioni e salvato la funzione CFTR in un modello di topo FC, fornendo così un potenziale approccio per il trattamento per tutta la vita di questa malattia genetica. Gli effetti di ELX-02 sulla attività di CFTR non risultano dipendenti dal trattamento contemporaneo con tobramicina, amicacina, neomicina o gentamicina. Infine, alcuni esperimenti sono stati eseguiti anche su organoidi (2), in vista della possibilità di sviluppare una medicina personalizzata.
“Siamo estremamente soddisfatti del profilo emergente di ELX-02”, ha detto in un comunicato stampa Pedro Huertas, MD e PhD, chief medical officer di Eloxx Pharmaceuticals (2). “Prevediamo di avviare entro la fine dell’anno, una volta ottenuta l’autorizzazione, uno studio di fase 2 su pazienti affetti da fibrosi cistica portatori di almeno una mutazione G542X, e siamo lieti che la European Cystic Fibrosis Society-Clinical Trial Network abbia esaminato e approvato il nostro protocollo con un’alta priorità”, ha aggiunto Huertas.
La società ha già completato due studi di fase 1 e sta attualmente conducendo un’altra prova di fase 1 per valutare la sicurezza, la tollerabilità e la stabilità di ELX-02 in volontari sani.
1) S.M.Rowe, V.Mutyam, I.Alroy, P.Huertas. Translational read-through of CFTR nonsense mutations and inducement of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) function by ELX-02 treatment. Journal of Cystic Fibrosis Volume 17, Supplement 3, June 2018, Page S2 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1569199318301218
2) globenewswire.com/news-release/2018/06/08/1519109/0/en/Eloxx-Pharmaceuticals-Presents-Positive-New-Data-for-Lead-Investigational-Drug-ELX-02-at-the-41st-European-Cystic-Fibrosis-Conference-ECFS.html