C’è oggi una strenua ricerca sui cosiddetti geni modificatori della fibrosi cistica. Si tratta di geni diversi dal CFTR, situati anche in cromosomi diversi dal cromosoma 7, che possono presentare delle varianti nel loro DNA che influiscono attenuando o peggiorando gli effetti di malattia indotti dal gene CFTR. Sembra che la grande variabilità di manifestazioni cliniche della fibrosi cistica, specialmente sul piano della malattia polmonare, sia solo in parte dovuta alla diversità di mutazioni o varianti all’interno del gene CFTR ma in gran parte legata a varianti di geni esterni modificatori: sarebbero questi a spiegare la notevole diversità di decorso della malattia polmonare tra soggetti con lo stesso genotipo CFTR (mutazioni CFTR) anche all’interno di una stessa famiglia.
Un gruppo di studiosi americani di Baltimora, Bethesda e Atlanta hanno messo insieme un grande numero di soggetti CF gemelli o fratelli (617) e loro genitori (606), per un totale di 303 famiglie provenienti dallo “Studio dei gemelli e fratelli CF” . Su 472 triadi di soggetti composte ciascuna da paziente-genitore-genitore è stato possibile condurre una complessa analisi statistica di associazione tra funzione polmonari e alcune varianti del gene TGFbeta1 (Transforming Growth Factor-beta1).
Il dato rilevante di questo studio è che la combinazione di due varianti di questo gene è associata con una migliore funzionalità polmonare dei soggetti in studio raggruppati in base ai diversi genotipi CFTR: cioè, all’interno dei pazienti con lo stesso genotipo CFTR la presenza della combinazione di varianti di cui sopra determinava un migliore andamento della funzione respiratoria rispetto ai soggetti che non presentavano questa combinazione modificatrice. Il gene TGFbeta1 produce una proteina secreta che ha diverse funzioni (crescita e differenziazione cellulare, infiammazione e sviluppo di fibrosi nei tessuti). La più rilevante, agli effetti della fibrosi cistica, sembrerebbe essere quella di promuovere la fibrogenesi, cioè la formazione di tessuto fibroso. Sembra pertanto che un diminuito livello di attività del gene TGFbeta1 possa realizzare nella fibrosi cistica un più appropriato equilibrio tra riparazione tissutale e fibrosi, ciò che migliora la funzione respiratoria (compromessa nel tempo proprio dall’eccesso di fibrosi polmonare). Le varianti del gene TGFbeta1 indicate nello studio come benefiche comporterebbero appunto una più moderata attività fibrosante di questo gene.
La conoscenza delle varianti di questo, e in futuro di altri geni modificatori, potrebbe predire in qualche misura l’evoluzione della malattia e potrebbe essere in prospettiva una guida ad individuare trattamenti correttivi.
1. Bremer LA, et al. Interaction between a novel FGFbeta1 haplotype and CFTR genotype is associated with improved lung function in cystic fibrosis. Hum Mol Genet. 2008;17:2228-2237