Il decorso della fibrosi cistica varia considerevolmente fra i malati che hanno le stesse mutazioni del gene CFTR. I geni modificatori del gene CFTR possono contribuire a questa variabilità. Dal momento che l’infiammazione di bronchi e polmoni rappresenta una componente chiave nella progressione della malattia, l’interesse di un gruppo di ricercatori (1) si è indirizzato a capire se alcune proteine (chiamate citochine) prodotte da cellule che controllano la risposta infiammatoria e richiamate nella zona dell’infiammazione possono agire da agenti modificatori del decorso della malattia. Le citochine sono un gruppo numeroso di proteine codificate da vari geni. Alcune di queste citochine hanno abitualmente la funzione di favorire l’infiammazione: TNF (Tumor Necrosis Factor), LTA (Linfotossina Alfa) , IL(Interleuchina)8, IL6, IL1B, IL1RN. Le citochine con funzione antinfiammatoria sono principalmente IL10 e TGFB1 (Transforming Growth Factor Beta1). Ciascuna di esse, nel singolo individuo, può presentare una peculiarità strutturale individuale, geneticamente determinata (=variante), che rende più o meno intensa la loro attività, in definitiva rinforzando o attenuando la risposta infiammatoria.
Sono stati studiati 268 malati in cura presso 6 Centri FC francesi e 61 malati di un centro FC tedesco (totale 329). Di questi malati sono stati raccolti i dati clinici (compreso il genotipo CFTR), biologici e funzionali dei 5 anni precedenti L’età media al momento dell’inclusione nello studio era di circa 12 anni e mezzo (range 8-16) e la durata media del periodo di osservazione era di più di 12 anni. 171 su 329 erano omozigoti per DF508, 125 su 329 avevano nel genotipo DF508 e un’altra mutazione (G542X, G551D, I507del, N1303K, 1717-1G>A).
Questi i risultati: i pazienti sono stati suddivisi in sottogruppi a seconda dell’età e si è visto che TGFB1 con una particolare variante chiamata 869C/T era presente nei soggetti che avevano una funzionalità respiratoria con andamento migliore nel tempo (il declino della FEV 1 era più lento).
Questo succedeva nei malati con genotipo DF508 assieme ad altra mutazione e anche, seppure in maniera meno significativa, nei malati DF508/DF508. L’effetto benefico di questa particolare variante di TGFB1 è già stato dimostrato in una precedente ricerca (2). Però in quella ricerca erano stati creati artificiosamente due gruppi “estremi” di pazienti, selezionati come gravi e lievi in base alla FEV1 e studiati con una sorta di “taglio” trasversale. In questo lavoro invece la casistica è composta da tutta la gamma dei pazienti, che sono seguiti con studio longitudinale (osservazione media di almeno 12 anni). Quindi, la conferma del risultato dello studio precedente è realizzata con metodo di qualità.
L’elemento originale poi della ricerca è che non si sapeva che alcune varianti di IL8 potessero essere associate ad una più tardiva colonizzazione di Pseudomonas aeruginosa. Il dato non è sicurissimo (debole significatività statistica) e va probabilmente confermato. Altro elemento originale è il tentativo di mettere in relazione il livello di TGFB1 circolante nel sangue con le diverse varianti genetiche (quale variante del gene TGFB1 è implicata se nel sangue il livello di TGFB1 è alto, basso o intermedio?): si è così visto che la variante genetica favorevole TGFB1 869 C/T è correlata con un livello intermedio di TGFB1 nel sangue. Questo conferma le ipotesi più recenti: se la produzione di TGFB1 è esagerata e non adeguatamente localizzata, il processo riparativo che fa seguito all’infiammazione evolve sfavorevolmente verso la fibrosi, se invece TGFB1 è troppo scarso la risposta infiammatoria come naturale difesa del polmone è troppo debole. E’ bene quindi che TGFB1 non sia né troppo alto né troppo basso, perchè la malattia abbia un decorso più benigno. Il futuro ci riserba la possibilità di nuove strategie terapeutiche rivolte a conoscere le varianti genetiche di TGFB1 e a bilanciare adeguatamente la sua azione e la sua produzione.
1) Corvol H et all. “Genetic Variations in Inflammatory Mediators Influence Lung Disease Progression in Cystic Fibrosis” Pediatric Pulmonology 2008; 431: 1244-1232
2) Drumm ML et all. “Genetic modifiers of lung disease in cystic fibrosis “N Engl J Med 2005 :353:1443-1453
