Il dosaggio attuale dei farmaci modulatori di CFTR è basato sulla loro concentrazione nel sangue; non si conosce però la concentrazione che raggiungono nei tessuti-bersaglio e in particolare nelle cellule epiteliali delle vie aeree. I modulatori devono penetrare nelle cellule e recuperare il funzionamento della proteina CFTR, ma non si sa realmente come e quanto bene lo facciano e il loro meccanismo d’azione è ancora oggi abbastanza sconosciuto.
I ricercatori di questo studio (1) hanno voluto indagare che cosa succede di questi farmaci una volta penetrati nelle cellule: hanno usato cellule epiteliali bronchiali primarie, derivate cioè da soggetti con FC (genotipo F508del/F508del) fatte crescere in coltura e trattate per 14 giorni con i farmaci Kalydeco (ivacaftor), Orkambi (ivacaftor + lumacaftor) e Symkevi (ivacaftor + tezacaftor). A vari intervalli è stata misurata all’interno della cellula la loro concentrazione e il funzionamento della proteina CFTR. Ai 14 giorni di trattamento ha fatto seguito un periodo di sospensione, durante il quale sono stati rilevati gli stessi parametri.
Alcuni studi precedenti suggerivano che i nuovi modulatori di CFTR possono accumularsi all’interno delle cellule bronchiali nel corso del tempo. Questo è particolarmente importante per Kalydeco, perché è stato visto che il suo accumulo sembra interferire con l’effetto degli altri modulatori.
In effetti, in questo studio i ricercatori hanno visto che Kalydeco (ivacaftor) si accumula nelle cellule bronchiali molto più dei correttori lumacaftor e tezacaftor, e la sua concentrazione rimane elevata anche dopo 14 giorni di sospensione, mentre gli altri due vengono eliminati molto più rapidamente. Per quanto riguarda il funzionamento di CFTR, per effetto di Kalydeco sembra raggiungere un picco di attività dopo una settimana di trattamento, ma poi sembra declinare, pur continuando il farmaco ad accumularsi. È un declino lento, al punto che la proteina continua a mostrare un certo livello di funzionamento anche dopo che il farmaco è stato sospeso.
Questi dati ci dicono che all’interno delle cellule-bersaglio i modulatori di CFTR hanno comportamenti che, in termini di velocità di eliminazione e ricambio, possono non essere strettamente correlati alla concentrazione nel sangue. È possibile che, in base a nuovi studi, per ottimizzare i dosaggi dei farmaci si debba tener conto di quanto succede nelle cellule. È vero che nei riguardi di ivacaftor è appena stato pubblicato un rassicurante studio sui risultati clinici del farmaco, presenti anche a lungo termine e privi di effetti collaterali sfavorevoli (2), ma la ricerca di base, quella che studia i meccanismi e i processi all’interno delle cellule, sui modulatori ha ancora molte cose da dire.
1) Guhr Lee TN, Cholon DM, Quinney NL, Gentzsch M et al “Accumulation and Persistence of Ivacaftor in Airway Epithelia with Prolonged Treatment” J Cyst Fibros 2020 Jun 11;S1569-1993(20)30123-5. doi: 10.1016/j.jcf.2020.04.010.
2) Efficacia di ivacaftor su grandissimo numero di soggetti con FC, nella vita reale e su lungo periodo, 17/06/2020
