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10 gennaio 2019

La genetica non è tutto: fratelli con mutazioni CFTR uguali e malattia diversa

G. Borgo

Una ricerca collaborativa fra numerosi centri italiani ha portato alla raccolta di una notevole casistica di fratelli affetti da fibrosi cistica, per un totale di 208 pazienti, in cui vi erano 95 coppie di fratelli e 6 fratrie composte da tre fratelli ciascuna, con età mediana intorno ai 30 anni (range 12-61 anni). Sono stati esaminati retrospettivamente i dati clinici respiratori, intestinali e la presenza di altre complicanze FC. I ricercatori hanno voluto indagare se i fratelli della stessa famiglia presentavano malattia simile o diversa, studiando il tasso di concordanza delle manifestazioni cliniche (1).

È stato definito “tasso di concordanza” il rapporto fra il numero di fratelli che presentavano la stessa complicanza (concordanti) e quelli in cui almeno uno ne risultava privo (discordante).  Il più alto tasso di concordanza è stato visto per quanto riguarda il pancreas: se un fratello presentava sufficienza pancreatica, lo stesso era per l’altro, e così pure per l’insufficienza (concordanza del 95%). In tutti i soggetti, la sufficienza pancreatica, rilevata alla maggiore età possibile, era presente se nel genotipo c’era almeno una mutazione CFTR lieve, dominante su quella severa per quanto riguarda gli effetti pancreatici.

Circa la malattia polmonare, per rendere omogenea la comparazione, è stato preso il valore ultimo disponibile di FEV1 nel fratello più giovane e paragonato a quello del fratello più vecchio alla stessa età. Restringendo l’osservazione ai soggetti con grave danno polmonare, il tasso di concordanza è risultato del 22%, essendo solo 6 le coppie di fratelli concordanti, e prevalendo invece la discordanza (spesso anche notevole) in 21 coppie, con un fratello con malattia severa e l’altro decisamente lieve. Buona concordanza invece quando il danno polmonare è modesto: in questi casi i fratelli sembrano assomigliarsi di più. Per quanto riguarda le altre complicanze: l’epatopatia, definita con criteri stringenti (tra cui la presenza di ipertensione portale), era molto presente nel totale della casistica (11.5% dei soggetti), ma presentava nei fratelli basso tasso di concordanza, il 28% dei casi. Il diabete FC lo stesso: concordanza fra fratelli del 27% e, di rilievo, la presenza in soggetti con pancreas insufficiente (21 casi), ma anche pancreas sufficiente (7 casi). Piuttosto sorprendente il dato della poliposi nasale con necessità di intervento chirurgico: alto tasso di concordanza (maggiore del 50%) e apparente scarsa correlazione con gli altri dati clinici, il che, secondo gli autori, lascia spazio alla particolare importanza di qualche fattore genetico diverso dal gene CFTR.

Commentiamo questa ricerca perché porta informazioni utili a ridimensionare l’importanza preminente delle mutazioni CFTR nel determinare sintomi e complicanze della malattia. I fratelli con FC si assomigliano fortemente per quanto riguarda la funzionalità pancreatica, dove basta una mutazione lieve per conferire sufficienza pancreatica anche in età matura. Per quanto riguarda la malattia polmonare grave, pur in presenza di mutazioni CFTR uguali, l’andamento non è scontato. Anche se le mutazioni in gioco sono uguali, il decorso della pneumopatia è individuale, influenzato probabilmente da geni diversi da CFTR (i cosiddetti “geni modificatori”) e dalle misure terapeutiche adottate (peccato che la ricerca non porti informazioni più accurate su questo punto). I geni modificatori a livello polmonare possono spiegare l’effetto solo parziale dei modulatori CFTR su infiammazione e infezione, tema di particolare attualità per la ricerca FC. In definitiva, l’invito è quello di tenere presente che, più che per fare previsioni per il futuro, la conoscenza delle mutazioni CFTR oggi è importante perché può orientare sulla disponibilità di nuovi farmaci per trattarle, avendo nello stesso tempo convinzione che le terapie tradizionali, sempre più perfezionate, sono decisive.

  1. Terlizzi V, Lucarelli M, Salvatore D, Angioni A, Bisogno A, Braggion C, Buzzetti R, Carnovale V, Casciaro R, Castaldo G, Cirilli N, Collura M, Colombo C,, Di Lullo AM, Elce A, Lucidi V, Madarena E, Padoan R, Quattrucci S, Raia V, Seia M, Termini L, Zarrilli F. Clinical expression of cystic fibrosis in a large cohort of Italian siblings”. BMC Pulm Med. 2018 Dec 22;18(1):196. doi: 10.1186/s12890-018-0766-6.