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15 Luglio 2019

La gravidanza in donne con fibrosi cistica nell’era dei modulatori

G. Borgo

La donna con fibrosi cistica e che si ritiene fertile, se ha rapporti sessuali e assume un farmaco modulatore di CFTR (Kalydeco, Orkamby, Symkevi ed eventualmente le nuove combinazioni di modulatori in un prossimo futuro) riceve il consiglio di evitare il rischio di gravidanza adottando metodi contraccettivi. Si presume che i modulatori aumentino la fertilità femminile, attraverso il miglioramento delle condizioni generali e forse per un’azione diretta locale a livello di secrezioni uterine e muco cervicale (1). La ragione del consiglio è che la sicurezza di questi farmaci nei confronti del feto è stata sperimentata, con risultati rassicuranti, a livello animale, ma non ci sono evidenze sufficienti per ritenere che abbiano comportamento simile nella gravidanza umana. La prescrizione è quindi di non rimanere gravida oppure, se gravida, valutare il bilancio costi/benefici di decisioni tutte estremamente difficili. Interrompere la gravidanza? Interrompere il farmaco e riprenderlo alla fine della gravidanza con il rischio di un peggioramento del quadro clinico FC? Rischiare di provocare danni (finora mai segnalati) al feto?

Secondo dati non pubblicati dell’azienda Vertex, circa il 2% delle donne che hanno partecipato ai trial clinici per la sperimentazione di Kalyedo, il primo farmaco nella storia dei modulatori di CFTR, sono andate incontro a gravidanza non programmata (2). La percentuale è modesta ma la numerosità dei trial elevata per cui alla fine la stima è di un numero consistente (sconosciuto). Inoltre un’influenza della sperimentazione con Kalydeco sulle gravidanze delle donne con FC è segnalata anche dai dati raccolti dal Registro USA (3, 4). Secondo quanto riportato da autori che hanno commentato i dati (3), si potrebbe ipotizzare che, per quanto riguarda le pazienti che hanno assunto Kalydeco e hanno un monitoraggio più lungo, si sia verificato un decremento del numero delle gravidanze nel periodo concomitante allo svolgimento dei trial (2009-2011), presumibilmente legato all’indicazione che è stata data allora e che viene data tutt’oggi di usare contraccezione di sicura efficacia. Però, sempre in questo gruppo di donne trattabili con Kalydeco (ma non più monitorizzate come durante i trial clinici), il Registro segnala un incremento delle gravidanze dopo l’autorizzazione alla commercializzazione del farmaco (2012-2014); nello stesso periodo non c’è nella letteratura scientifica FC aumento di segnalazione di gravidanze o nascite complicate da effetti collaterali sfavorevoli. Si potrebbe pensare che un certo numero di donne, essendo Kalydeco in commercio, lo abbia assunto anche durante la gravidanza senza riportarne conseguenze. Per ora restano solo ipotesi.

La realtà è che le gravidanze in corso di terapia con Kalydeco restano oggetto nella letteratura scientifica di rari report individuali, con due sole eccezioni, a nostra conoscenza: un’indagine svolta nel 2015 fra circa 500 donne di 16 differenti paesi in trattamento con Ivacaftor, mostrava che 12 di esse avevano dichiarato di aver avuto 13 gravidanze (2). A questa, ora si aggiunge un questionario lanciato da un centro FC inglese e diffuso fra alcuni dei principali centri di cura per adulti in Inghilterra, Europa, USA: raccoglie una casistica di 16 gravidanze in 16 donne. Il questionario è stato oggetto di una comunicazione presente in forma di riassunto negli atti del recente Congresso Europeo (Liverpool 2019) (5). Nel riassunto vengono descritti molto sommariamente l’iniziativa e i risultati. Da questi non si capisce se la gravidanza si è verificata per un fallimento o un’interruzione della contraccezione o perché la donna non l’ha mai adottata ritenendosi infertile. Erano donne giovani (età media 25 anni), di cui erano riferite buone condizioni respiratorie e nutrizionali (tranne in 1 caso). 14 su 16 avevano insufficienza pancreatica e 5 su 16 diabete correlato alla FC, in 1 caso epatopatia FC. In media erano in trattamento con Kalydeco da circa 1 anno e mezzo (media 17 mesi [min 11,5 – max 27]). Importante è questo dato: in 13 donne su 16 Kalydeco è stato continuato per tutta la gravidanza o temporaneamente interrotto e poi ripreso, e sono nati con parto a termine bambini privi di anomalie (una sola complicazione neonatale: 1 caso di polmonite). In 2 donne la gravidanza si è interrotta per un aborto spontaneo nel primo trimestre, in un’altra c’è stata un’interruzione volontaria dovuta alle cattive condizioni di salute. C’è da augurarsi che vengano pubblicati i risultati in maniera estesa perché troppo sommari per essere valutabili.

Abbiamo voluto cogliere questo spunto per puntare il riflettore su questo problema, che rischia di non avere soluzione per il momento, dato che una sperimentazione non sarà mai possibile per evidenti ragioni etiche, e che d’altro canto la comunità scientifica verrà a sapere con molta difficoltà il vero numero delle gravidanze che si verificano in corso di trattamento con modulatori e tutto quello che vi è connesso: le scelte che le donne compiono, quanti i nati, le loro condizioni di salute e così via. La soluzione probabilmente verrà con il tempo quando tutto il sommerso delle gravidanze con modulatori verrà alla luce e contribuirà a una grande casistica, con risultati, speriamo, convincenti sulla sicurezza dei farmaci. Oppure verrà da conoscenze nuove che nel tempo si possono ottenere soprattutto se queste gravidanze vengono monitorate con studi ad hoc (secondo un approccio mirato), come è stato fatto in un caso recente in cui si è cercato di sapere di più sui livelli raggiunti dal farmaco nel feto e su altri dettagli utili per stabilirne la sicurezza (6). Sarebbe importante per la donna con FC avere maggiori informazioni su cui riflettere quando si trova di fronte a una scelta difficilissima: da un lato, per la prima volta nella storia della malattia, può assumere un farmaco che le consente di guardare al futuro con più tranquillità e dall’altro, proprio in relazione al farmaco, deve rinunciare al progetto di avere un figlio.

1) Potenziale impatto sulla fertilità dei nuovi farmaci modulatori del difetto genetico FC, 16/02/2016
2) Unpublished Correspondence Vertex Pharmaceuticals, Boston, in: Potential impact on fertility of new systemic therapies for cystic fibrosis. Paediatr Respir Rev. 2015 Oct; 16 Suppl 1:25-7
3) Heltshe SL, Godfrey EM, Josephy T, Aitken ML, Taylor-Cousar JL. Pregnancy among cystic fibrosis women in the era of CFTR modulators. J Cyst Fibros. 2017 Nov;16(6):687-694
4) Jones GH, Harris EJ, Dyce P et al. “Enhanced fertility-an unforeseen consequence of ivacaftor therapy?” Poster presented at 28th North American Cystic Fibrosis Conference; 2014 Oct 9-11; Atlanta, GA, USA
5) Nash EF, Brokaar E, Casey R et all “Pregnancy outcomes in women with cystic fibrosis on ivacaftor-an international survey” Abstracts of the European Cystic Fibrosi Conference. Liverpool (UK), 5-8 June 2019, S 22
6) Trimble A, McKinzie C, Terrell M, Stringer E, Esther CR Jr. Measured fetal and neonatal exposure to Lumacaftor and Ivacaftor during pregnancy and while breastfeeding..J Cyst Fibros. 2018 Nov;17(6):779-782