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15 Maggio 2020

La gravidanza nelle donne FC in terapia con farmaci modulatori della proteina CFTR: risultati da un’indagine internazionale

Dott.ssa Laura Minicucci, Componente del Consiglio d’Amministrazione FFC

La possibilità di iniziare e portare a termine una gravidanza nella donna FC è segnalata in letteratura internazionale fin dagli anni ’80 del secolo scorso e il miglioramento importante della qualità di vita e della sopravvivenza, associato alle nuove terapie disponibili, ha portato al legittimo incremento del desiderio di maternità nelle donne affette. Nell’ambito dei nuovi protocolli terapeutici, uno dei ruoli principali è certamente sostenuto dai modulatori della CFTR, ma i dati a disposizione riguardo l’impatto di questi farmaci sulla gravidanza sono ancora molto limitati. La ricerca pre-clinica, con test sugli animali, aveva dimostrato che questi composti passano il filtro placentare arrivando nel sangue fetale, non evidenziando effetti nocivi su embrioni e feti animali. Dai trial clinici, dove era stata studiata sicurezza ed efficacia dei farmaci sui pazienti FC, non è stato possibile derivare alcuna informazione riguardo le eventuali gravidanze in corso di terapia, perché la gravidanza, appunto, era assolutamente incompatibile con l’arruolamento dei pazienti nello studio. In letteratura, prima di quest’indagine , erano comparse cinque segnalazioni, riferite a sei gravidanze in corso di terapia con CFTR modulatori (Kalideko e Orkambi). Sulla base dei dati presentati il farmaco ha dimostrato di poter passare attraverso la placenta e di essere presente anche nel latte della mamma, non essendo stati segnalati effetti nocivi di rilievo sul bambino alla nascita. Di fatto, però, data l’esiguità delle informazioni disponibili, i modulatori della CFTR sono inclusi ancora nella categoria B3, come tutti i farmaci per i quali non esistono informazioni sufficienti riguardo l’assunzione in corso di gravidanza.

Al fine di ampliare le attuali conoscenze sull’argomento, gli Autori di questo studio (1) (Ricercatori e Clinici in UK, Usa e Australia) hanno raccolto l’esperienza internazionale, ad oggi,  sull’argomento, tramite un questionario che è stato inviato negli anni 2018-2019 a Centri FC per adulti in Usa, Europa, Australia e Israele. Nel questionario erano richieste informazioni riguardo le condizioni di base della donna, l’effettiva prosecuzione del modulatore durante tutta la gravidanza ed eventualmente l’allattamento, sull’esito della gravidanza stessa e sulla eventuale comparsa di eventi avversi nella madre e nel bambino.

Sono state raccolte informazioni relative a 64 gravidanze in 61 donne: quasi la metà erano donne in terapia con Kalydeco (31/64 casi) e asumevano il farmaco da un tempo medio di 15 mesi (13-26 mesi); un altro discreto numero assumeva  Orkambi (26/64 ) da un tempo medio circa simile ( 17 mesi) e infine solo 7 su 64 era in trattamento con Symdeko da un tempo medio di 3 mesi.

I risultati raccolti non hanno dimostrato differenze riferite al tipo di modulatore CFTR in corso. Il farmaco è stato assunto fino al parto in 16 gravidanze nel gruppo Kalideko, in 16 nel gruppo Orkambi e in 5 nel gruppo Simdeko. In 9 casi i farmaci, sospesi all’inizio della gravidanza, sono stati poi di nuovo assunti per un calo significativo delle condizioni generali della madre. Solo due eventi avversi tra i 38 segnalati sono stati giudicati potenzialmente correlati al modulatore: una riacutizzazione respiratoria e la comparsa di leucemia acuta mieloide subito dopo il parto, entrambe nel gruppo di donne in terapia con Orkambi. Sono nati complessivamente 60 bambini, tutti a termine e in nessuno di questi sono stati rilevati problemi associabili al farmaco  modulatore; 27/60 hanno assunto latte materno, senza eventi avversi segnalati.

Complessivamente, quindi, le conclusioni che si possono trarre dai dati raccolti sono confortanti: i modulatori CFTR entrati nello studio non hanno dimostrato effetti nocivi sull’esito della gravidanza nè nella madre, né nel bambino. Di fatto, riguardo gli unici eventi avversi segnalati come potenzialmente associati alla terapia, la riacutizzazione polmonare è probabilmente più conseguenza della malattia di base che della assunzione del modulatore, e la comparsa del grave quadro ematologico osservato nel post partum, pur essendo stato giustamente segnalato, al momento attuale delle conoscenze non può certo essere associato con un legame causa-effetto al modulatore.

A commento di questo lavoro, va ricordato che, come gli Autori stessi affermano,il tipo di indagine eseguita, basata solo su informazioni fornite dai singoli Centri, potrebbe non aver permesso la raccolta completa degli eventi oggetto dello studio. Osservazione ancora più importante è poi che le notizie rassicuranti riferite ai bambini nati, devono essere confermate nel tempo, perché eventuali effetti collaterali potrebbero svilupparsi anche a distanza.

Comunque, questo studio contribuisce in modo importante al bagaglio di conoscenze internazionali su efficacia e sicurezza della terapia con modulatori della CFTR, che sono destinati a diventare sempre più protagonisti nelle diverse tappe più importanti della vita dei pazienti FC.

1) Nash EF, Middleton PG, Taylor-CousarJL. Outcomes of pregnancy in women with cysticfibrosis (CF) taking CFTR modulators – an international survey. J Cyst Fibros. 2020 Mar 6. pii: S1569-1993(20)30067-9. doi: 10.1016/j.jcf.2020.02.018.