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16 ottobre 2018

La secrezione insulinica aumenta dopo quattro mesi di terapia con Ivacaftor

Dr. Laura Minicucci - Centro Regionale Ligure FC, Ospedale Gaslini, Genova

L’alterata tolleranza glucidica in FC, anche negli stadi più precoci, ha un impatto negativo sulla evoluzione della malattia di base poiché peggiora lo stato nutrizionale e a lungo termine può influire negativamente anche sulla broncopneumopatia. In passato, alcune segnalazioni riferite a un numero molto esiguo di soggetti, hanno suggerito che Ivacaftor, potenziatore della proteina alterata CFTR nei pazienti portatori di mutazioni di classe III, potesse migliorare la tolleranza glucidica, non chiarendone però il meccanismo d’azione.

Si ritiene che la causa principale del diabete dovuto alla fibrosi cistica (CFRD ovvero Cystic Fibrosis Related Diabetes) sia il progressivo deterioramento delle insule, frammenti di tessuto endocrino, presenti all’interno del pancreas e costituite da cellule secernenti insulina. Questo deterioramento si ritiene dovuto alla progressiva fibrosi dell’organo, che soffoca le insule, ma oggi si sa che l’alterazione può comparire quando le cellule secernenti sono ancora in numero sufficiente a mantenere l’equilibrio metabolico, perciò si suppone che siano in gioco anche altri fattori.

Gli autori di questo lavoro (1), ricercatori e clinici dell’Università di Filadelfia (USA), hanno indagato se la terapia con Ivacaftor sia efficace nel migliorare la secrezione insulinica in FC, proponendosi di studiare gli eventuali meccanismi d’azione dell’impatto del nuovo farmaco sulla secrezione dell’ormone. Sono entrati nello studio 12 pazienti (6 maschi e 6 femmine) di età compresa tra 6 e 42 anni (età media 13,8 anni): 9 su 12 con insufficienza pancreatica clinicamente manifesta; 5 su 12 presentavano alla OGTT (curva da carico orale di glucosio) un quadro di intolleranza glucidica, 7 erano normalmente tolleranti. Tutti i pazienti erano portatori di mutazioni CFTR responsive a Ivacaftor. Prima della assunzione di Ivacaftor (tempo 0) e dopo 16 settimane di terapia tutti i pazienti sono stati sottoposti a OGTT, dosaggio di Hb glicosilata (valore riassuntivo delle glicemie dei tre mesi precedenti) e altri test metabolici finalizzati a quantificare la secrezione di insulina e il grado di sensibilità periferica all’ormone (si intende per sensibilità periferica la risposta delle cellule dei vari organi all’insulina, n.d.r.).

Dopo i quattro mesi di terapia con il nuovo farmaco tutti i pazienti hanno presentato un miglioramento significativo della funzionalità respiratoria e dello stato nutrizionale. I dati riferiti a OGTT e Hb glicosilata non hanno dimostrato variazioni significative. In particolare, l’intolleranza glicidica è scomparsa in uno solo dei 5 casi con questa condizione. Però, i test metabolici che indagano la risposta precoce dell’insulina allo stimolo iperglicemico hanno dimostrato in tutti un significativo aumento della produzione ormonale. Parimenti, è risultata significativamente migliorata la sensibilità periferica all’azione insulinica.

A commento del loro lavoro, gli autori affermano che i risultati ottenuti possono suggerire un impatto positivo della terapia con Ivacaftor sulla secrezione di insulina; ma l’aumento dell’insulina non si riflette sui risultati di OGTT e Hb glicosilata, probabilmente perché queste indagini in partenza erano già normali oppure solo modestamente alterate. E quindi rimane da dimostrare che questo miglioramento sia sufficiente per correggere il quadro del CFRD.
Un autorevole esperto (2) ha ipotizzato che Ivacaftor possa agire positivamente contro la componente infiammatoria presente anche nel pancreas FC e sia questo effetto a permettere alle insule di produrre più insulina. È meno probabile un’azione diretta del farmaco direttamente sulla proteina CFTR perché, secondo gli ultimi studi, le insule pancreatiche, anche nell’individuo sano, non sono dotate di CFTR, come si era in precedenza pensato (3).

Comunque, lo studio documenta per la prima volta la possibilità che Ivacaftor eserciti un impatto positivo sulla prevenzione della complicanza diabetica in FC. Studi ulteriori, dotati di un gruppo controllo, che manca in questo, e svolti per periodi di osservazione più prolungati, potranno chiarire se l’azione positiva dei CFTR modulatori potrà essere sufficiente a prevenire o addirittura a curare il diabete FC anche in pazienti più anziani di quelli arruolati in questa ricerca e quindi con un più importante danno anatomico pancreatico.

1) Kelly A, De Leon DD, Sheikh S, Camburn D, Kubrak C, Peleckis AJ, Stefanovski D, Hadjiliadis D, Rickels MR, Rubenstein RC. “Islet Hormone and Incretin Secretion in Cystic Fibrosis Following 4-months of Ivacaftor Therapy”. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Aug 21. doi: 10.1164/rccm.201806-1018OC.
2) Norris AW. “Is Cystic Fibrosis Related Diabetes Reversible? New Data on CFTR Potentiation and Insulin Secretion”. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Sep 7.
3) Hart NJ, Aramandla R, Poffenberger G et all “Cystic fibrosis-related diabetes is caused by islet loss and inflammation”. JCI Insight. 2018 Apr 19;3(8).