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Recensione di pubblicazione da progetto FFC

18 Maggio 2022

L’effetto dei farmaci modulatori sulle infezioni batteriche

Dott.ssa Graziella Borgo, clinico FC e genetista

I farmaci modulatori dell’attività di CFTR rappresentano un miglioramento sostanziale nella storia della fibrosi cistica, ma la ricerca non ha ancora chiarito tutto ciò che li riguarda. Per esempio, un tema importante è la variabilità individuale della risposta clinica a questi farmaci. Per spiegarla si dice che la risposta ai modulatori è multifattoriale, cioè non dipende solo dalla mutazione genetica ma possono contribuirvi fattori indipendenti da CFTR. Tra questi, c’è il profilo microbiologico dei pazienti trattati, che può influenzare ed essere influenzato dall’azione dei modulatori.
L’infezione cronica da
Pseudomonas aeruginosa (Pa) è caratteristica di larga parte dei malati adulti in trattamento con modulatori e non scompare nemmeno dopo trattamento antibiotico intensivo. Lo Staphylococcus aureus (Sa) è un batterio che tende a colonizzare frequentemente e precocemente nelle vie aeree di persone con fibrosi cistica; studi in vitro hanno dimostrato che il potenziatore ivacaftor ha un effetto antibatterico su S. aureus.

Un progetto finanziato da FFC Ricerca (FFC#15/2018) ha indagato la relazione tra la presenza di batteri (Pa e Sa), la terapia antibiotica e l’assunzione di farmaci modulatori. La ricerca è stata pubblicata in forma preprint sulla rivista bioRxiv (qui): ciò significa che è una versione preliminare di un articolo scientifico, non ancora sottoposta a revisione di altri scienziati (peer review) e di solito pubblicata per condividere in tempi brevi i risultati di una ricerca, in attesa dell’articolo definitivo propriamente revisionato.
I risultati presentati sono interessanti, anche se necessari di conferme: i modulatori sembrano esercitare un particolare effetto antibatterico diretto su Staphylococcus aureus e potenziare l’effetto di tutti gli antibiotici correntemente usati per combatterlo. Nessun modulatore sembra invece agire da antibatterico diretto contro Pseudomonas aeruginosa, anche se alcuni modulatori sembrano potenziare l’attività di alcuni selezionati antibiotici anti-Pa.

Per saperne di più
Tutti i modulatori approvati per l’uso clinico sono stati presi in esame: il potenziatore ivacaftor (IVA) i correttori lumacaftor, tezacaftor, elexacafor e la triplice combinazione elexacaftor-ivacaftor-tezacaftor. I ceppi dei batteri Staphylococcus aureus e Pseudomonas aeruginosa provenivano da secrezioni bronchiali di pazienti FC. Ciascun modulatore è stato messo a contatto con le colonie di distinti ceppi ed è stato valutato se ne inibiva la crescita e a quale concentrazione. La stessa prova è stata effettuata anche saggiando l’effetto di un modulatore e di un antibiotico insieme, per vedere se la combinazione delle due molecole producesse maggior efficacia antibatterica. Molto numerosi gli antibiotici saggiati, specifici per Sa (amoxicillina, teicoplanina, linezolid, vancomicina, azitromicina) e per Pa (tobramicina, ciprofloxacina , colistina, polimixinaB, meropenem e azitromicina).

I risultati dello studio
Sui ceppi di Sa, gli esperimenti hanno mostrato un certo effetto antimicrobico diretto di tutti i modulatori, in particolar modo di ivacaftor e della triplice combinazione. Nessun modulatore sembra invece impedire la crescita dei ceppi di Pa.
Per quanto riguarda l’effetto combinato sui batteri esercitato da modulatore e antibiotico insieme, i modulatori in genere e in particolare ivacaftor potenziano l’effetto di tutti gli antibiotici anti-Sa. L’effetto di potenziamento sugli antibiotici anti-Pa risulta presente per i modulatori ivacaftor e pe la triplice combinazione solo quando usati con due selezionati antibiotici, la colistina e la polimixina B.

Il lavoro suggerisce come, fra i vari modulatori approdati all’uso clinico, il potenziatore ivacaftor e la triplice combinazione ivacaftor-tezacaftor-elexacaftor siano quelli che hanno maggiore effetto sul profilo microbico del malato. Si conferma però che anche per i malati trattati con modulatori, Pa è un batterio difficile da combattere. Per questo sembra importante la segnalazione che, in base agli esperimenti eseguiti, ivacaftor e la triplice combinazione sembrano potenziare l’attività di alcuni selezionati antibiotici anti-Pa. Sono dati che meritano approfondimento e conferma perché potrebbe essere vantaggioso il loro trasferimento alla pratica clinica.