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28 marzo 2019

Una molecola ad azione antifungina per il riposizionamento in fibrosi cistica

F. Malvezzi

L’antimicotico amfotericina B forma un canale ionico transmembrana che, sostituendosi alla CFTR difettosa, potrebbe ripristinare le caratteristiche dei liquidi superficiali delle vie aeree FC

In questi giorni la stampa nazionale, forse sull’onda del film appena uscito “A un metro da te”, ha riportato la notizia di una possibile promettente terapia contro la fibrosi cistica, basata su un farmaco comunemente usato come antimicotico (l’amfotericina B). Si tratta di un lavoro pubblicato in forma di Lettera sulla rivista Nature (1) ad opera di ricercatori americani, che propone l’approccio del riposizionamento di un “vecchio” farmaco, già disponibile sul mercato, per un nuovo uso in fibrosi cistica. E’ un approccio che abbiamo già discusso, in quanto anche la ricerca FFC lo persegue con vari progetti, fra i quali vi è stato proprio lo studio di un altro antimicotico, la flucitosina (2).

Analizzando in dettaglio l’articolo di Nature, possiamo fare le seguenti osservazioni. Diciamo intanto che l’amfotericina B è una piccola molecola, efficace contro un ampio spettro di funghi, somministrata per via endovenosa e a bassi dosaggi, non priva di problemi di tossicità. Gli autori del lavoro (1) riportano come alcuni studi precedenti abbiano evidenziato che, in presenza di un doppio strato lipidico – come è quello della membrana della cellula ospite –  la molecola riesce ad esistere in due stati diversi, in equilibrio tra loro. Lo stato primario è quello tossico – extramembrana – che funziona da spugna per gli steroli, che sono lipidi componenti la parete esterna dei funghi; lo stato secondario, in cui la molecola assume una conformazione del tipo canale transmembrana, che ricorda il canale CFTR. I ricercatori avrebbero evidenziato che lo stato tossico esiste solo a più elevate concentrazioni del farmaco; pertanto, mantenendo sufficientemente bassa la concentrazione, sarebbe possibile avere una molecola con forma e funzione di canale ionico che attraversa la membrana cellulare: trattandosi poi proprio di un canale per ioni, viene da sé pensare che possa sostituire l’azione del canale CFTR malfunzionante in fibrosi cistica. Anche se una differenza c’è, in quanto la CFTR è un canale selettivo per ioni a carica elettrica negativa, come il cloruro o il bicarbonato, mentre l’amfotericina non è selettivo specificatamente per ioni positivi o negativi.

Fatte queste premesse, i risultati delle ricerche sono stati interessanti. Negli esperimenti condotti su cellule epiteliali delle vie aeree di pazienti FC, l’aggiunta di amfotericina B, ha ristabilito la secrezione di bicarbonato (ione a carica elettrica negativa) e aumentato il pH del liquido di superficie, in dipendenza dall’aumento del bicarbonato. L’amfotericina B, innalzando il pH del liquido superficiale, ne ha normalizzato  la viscosità e promosso l’attività antibatterica in colture primarie di epitelio delle vie aeree ottenute da persone in cui la fibrosi cistica era causata da diverse mutazioni, incluse quelle che non producono CFTR. I ricercatori hanno confermato i risultati con alcuni esperimenti in vivo, riscontrando un aumento del pH del liquido superficiale delle vie aeree in modello suino senza CFTR. Il risultato interessante è quindi che canali ionici non selettivi, rappresentati da piccole molecole come l’amfotericina B, possono ripristinare le difese dell’ospite negli epiteli delle vie aeree in fibrosi cistica, attraverso un meccanismo che è indipendente dal CFTR e quindi dal tipo di mutazione che nel malato la rende difettosa.

Le conclusioni che gli autori traggono sono le seguenti. L’amfotericina, non essendo selettiva per la carica elettrica, è un sostituto imperfetto del canale CFTR. Tuttavia, le forze elettrostatiche naturalmente in gioco nella cellula sembrano creare una situazione in cui un canale non selettivo è in realtà sufficiente a far passare efficacemente gli ioni negativi come il cloruro e il bicarbonato, in maniera simile ad un canale CFTR funzionante. Questo approccio permetterebbe di trattare qualunque mutazione della CFTR, e sarebbe quindi genotipo-indipendente. Trattandosi poi di un farmaco già in commercio, la scalata verso la sperimentazione clinica e l’immissione sul mercato potrebbe essere più rapida.

Tuttavia, molte sono le domande a cui ancora bisogna rispondere: in sperimentazione clinica, funzionerebbe sull’uomo a basse concentrazioni? Come verrebbe somministrato? Per via endovenosa e per tutta la vita? Riuscirebbe ad arrivare al polmone? Insomma, molte domande, ma indubbiamente il mondo della ricerca FC si muove velocemente e tante nuove soluzioni possibili stanno emergendo.

1) Muraglia KA, Chorghade RS, Kim BR, Tang XX, Shah VS, Grillo AS, Daniels PN, Cioffi AG, Karp PH, Zhu L, Welsh MJ, Burke MD. Small-molecule ion channels increase host defences in cystic fibrosis airway epithelia. 2019 Mar;567(7748):405-408. doi: 10.1038/s41586-019-1018-5. Epub 2019 Mar 13.

2) https://www.fibrosicisticaricerca.it/progresso-di-ricerca/sviluppo-un-composto-inalabile-un-uso-della-flucitosina/