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Recensione di pubblicazione da progetto FFC

19 Novembre 2021

Una DNasi ad azione prolungata come possibile mucolitico per la malattia polmonare della fibrosi cistica

Dott.ssa Federica Lavarini, Direzione Scientifica FFC Ricerca

Le infezioni e infiammazioni croniche alle vie aeree e il progressivo danno strutturale ai polmoni tipici della fibrosi cistica (FC) sono causati dalla produzione di un muco particolarmente denso e viscoso e una ridotta clearance (pulizia) mucociliare.
Per ridurre la quantità di muco nelle vie aeree, esistono varie tecniche di fisioterapia respiratoria, farmaci broncodilatatori e mucolitici. Il mucolitico più usato è a base di dornase alfa, un enzima che riduce la viscosità del muco bronchiale attraverso la degradazione del DNA in esso contenuto.
Purtroppo, in alcuni casi, questo farmaco perde efficacia nel tempo. Uno dei progetti finanziati da FFC Ricerca (FFC#9/2018) ha preso in considerazione possibili strategie alternative per ovviare alla riduzione di efficacia di dornase alfa. I risultati dello studio sono stati recentemente pubblicati sulla rivista internazionale Biomolecules.
La ricerca è stata condotta dai gruppi di Gianfranco Pasut dell’Università di Padova e di Riccardo Percudani dell’Università di Parma. I ricercatori hanno individuato un nuovo enzima ad azione mucolitica, chiamato DNase1L2, appartenente alla stessa famiglia di dornase alfa ma ad azione più prolungata nel tempo.
Gli studi sono stati condotti in vitro su un muco artificiale e sono necessari ulteriori approfondimenti ex vivo sul muco di persone con FC per valutare la possibile efficacia clinica di DNase1L2.

Per saperne di più
Il buon funzionamento dell’albero respiratorio dipende in larga parte dalla capacità dell’organismo di espellere il muco. Nelle persone con fibrosi cistica questa prerogativa è messa a rischio ogni giorno a causa del frequente ricorrere di infezioni che accentuano l’infiammazione a livello bronco-polmonare. Il muco prodotto può essere estremamente viscoso, talvolta purulento e un’insufficiente clearance può portare a ostruzioni bronchiali (qui un nostro approfondimento).
In presenza di muco con pus, l’uso di soluzioni saline isotoniche per via aerosolica, che si abbinano alla specifica fisioterapia giornaliera, può non essere sufficiente per stimolare l’espettorato. In questi casi, il medico può prescrivere l’uso, sempre per via inalatoria, di un mucolitico specifico per la fibrosi cistica costituito dall’enzima dornase alfa (rhDNase), il cui nome commerciale è Pulmozyme.
rhDNase interagisce con il DNA intrappolato nel muco, proveniente dai globuli bianchi richiamati nei bronchi a combattere le infezioni batteriche, e spezza le sue lunghe catene, rendendo così il muco più fluido e in grado di staccarsi dai bronchi.
L’esperienza clinica riportata nella letteratura scientifica (ne abbiamo parlato qui) evidenzia come nel 30% dei casi il farmaco a base di rhDNase, già dopo le prime somministrazioni, non è più efficace. I motivi non sono del tutto chiari, ma sembra essere coinvolta l’actina, una proteina filamentosa rilasciata sempre dai globuli bianchi la cui presenza nel muco vanifica l’azione di rhDNase.

Lo studio scientifico
Con l’obiettivo di bypassare questo ostacolo, è stato messo a punto uno studio su un nuovo enzima che agisce in modo analogo a rhDNase ma ha il vantaggio di essere resistente all’azione dell’actina. I primi risultati del progetto sono stati pubblicati a inizio 2021 sulla rivista Biomolecules.
I ricercatori hanno testato in vitro l’azione di un particolare enzima, chiamato DNase1L2, capace di frammentare il DNA presente nel muco e di resistere all’azione dell’actina.
L’efficacia di DNase1L2 è stata testata su un muco artificiale arricchito di actina e i risultati sono stati comparati con quelli ottenuti da rhDNase.
I dati raccolti mostrano come DNase1L2 sia in grado di ridurre in vitro la viscosità del muco dell’80% dopo 90 secondi di incubazione e, in presenza di actina, del 50%. Alle stesse condizioni, rhDNase riduce la viscosità del 95%, valore che scende addirittura al 5% in presenza di actina. DNase1L2 è, quindi, quattro volte più efficace rispetto a rhDNase nel ridurre la viscosità del muco artificiale e dieci volte più efficace in caso di azione inibitoria da parte dell’actina.
Un’altro vantaggio di DNase1L2 è la sua capacità di agire anche a pH molto acidi, come quello del muco delle persone con fibrosi cistica.

Le prospettive future su DNase1L2
Sono in corso dei test ex vivo per valutare le proprietà mucolitiche di DNase1L2 sull’espettorato di pazienti: a differenza del muco artificiale, si tratta di una condizione non standardizzata e soggetto a più variabilità.
I ricercatori stanno anche cercando di migliorare la stabilità e l’attività biologica di DNase1L2 in vista di una futura applicazione clinica. A tal fine, è stata messa a punto una forma polimerica (PEGylata) dell’enzima che, dai primi risultati, sembra essere promettente.
Ulteriori esperimenti sono ancora in corso: se confermati anche nella forma aerosolica, che ridurrebbe l’eccessiva assunzione sistemica, potrebbero dare il via alla successiva sperimentazione preclinica di DNase1L2.