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Risultato Progetto: FFC#10/2019
Riposizionamento di farmaci, studi computazionali, risonanza plasmonica di superficie e saggi biologici con colture cellulari: un approccio multidisciplinare per l’identificazione di nuovi farmaci ad azione correttiva su CFTR

Rescuing defective CFTR-F508del applying a drug repositioning strategy based on computational studies, surface plasmon resonance and cell-based assays

Il riposizionamento computazionale ha identificato la nicotinamide (NAM) come composto con azione di ripristino della funzionalità di CFTR in combinazione con VX-809.

Dati del Progetto

Responsabile
Marco Rusnati (Dip. Medicina Molecolare e Traslazionale Sez. di Oncologia e Immunologia, Università di Brescia)
Categoria/e
Partner
Paola Fossa (Università di Genova, Dip. di Farmacia, Sez. di Chimica del Farmaco e del prodotto cosmetico), Alessandro Orro (Istituto di Tecnologie Biomediche, CNR, Milano)
Ricercatori coinvolti
11
Durata
1 anno
Finanziamento totale
36.000 €
Adozione raggiunta
36.000 €
Obiettivi
Marco Rusnati Per identificare nuove molecole ad azione correttiva su CFTR-F508del e caratterizzarne il meccanismo d’azione, i ricercatori hanno dimostrato...
Objectives
Recently, an in-tandem approach made up of computational studies and surface plasmon resonance (SPR) turned out to be useful...

Risultati

Il riposizionamento computazionale si può considerare come un’analisi informatica per studiare l’interazione tra farmaci (già approvati per altre patologie) e un bersaglio terapeutico. Utilizzando tecniche informatiche a elevate prestazioni (High Performance Computing) e la Risonanza Plasmonica di Superficie è stata studiata l’interazione tra il modello tridimensionale di CFTR-F508del e farmaci già in uso per FC o per altre patologie. Tali esperimenti hanno permesso di identificare i prodotti naturali rutina e quercina e la nicotinamide (NAM, un composto appartenente alla famiglia delle vitamine del complesso B) come molecole in grado di interagire con la proteina CFTR. I ricercatori hanno anche studiato l’interazione tra CFTR e il farmaco correttore Lumacaftor (VX-809) identificando i siti di legame tra farmaco e proteina. I risultati ottenuti dalle analisi informatiche (in-silico) sono stati poi validati con un modello cellulare sperimentale (in-vitro) per valutare la funzionalità della NAM. Viene riportato che la NAM non esercita nessun recupero di CFTR da sola, ma se somministrata con VX-809 ne migliora l’azione ripristinando la funzionalità di CFTR. Con il riposizionamento computazionale, fra i 13700 composti della Drug Bank Library è stato poi selezionato un altro set di 35 farmaci che verrà sottoposto a ulteriore screening biochimico/biologico.

Results

The computational repositioning can be considered as a computer analysis for the study of the interaction between drugs already approved for other diseases (drug repurposing) and a therapeutic target. Using High Performance Computing and Surface Plasmon Resonance, the interaction between the three-dimensional model of CFTR-F508deland drugs already in use for CF or other diseases was investigated. These experiments allowed the identification of the natural products rutin, quercin and nicotinamide (NAM) as molecules capable of interacting with the CFTR protein. The researchers also studied the interaction between CFTR and the drug Lumacaftor (VX809) by identifying the binding sites between the drug and the protein. The results obtained from the computational analysis (in-silico) were then validated with a cell model (in-vitro) to evaluate the functionality of the NAM. The researchers report that NAM does not exert any recovery of CFTR when administered alone, but it synergizes the VX809 functionality when administered with the drug. Additional 35 compounds among 13.700 coming from the DrugBank Library were selected by computational repositioning will undergo a biochemical/biological screening to identify other potential drugs.


Pubblicazioni

  • Rusnati M, D’Ursi P, Pedemonte N et al. Recent Strategic Advances in CFTR Drug Discovery: An Overview, International Journal of Molecular Sciences, 2020 Apr; 21(7): 2407
  • Parodi A, Righetti G, Pesce E et al. Discovery of novel VX-809 hybrid derivatives as F508del-CFTR correctors by molecular modeling, chemical synthesis and biological assay, European Journal of Medicinal Chemistry, Volume 208, 15 December 2020, 112833
  • Orro A, Uggeri M, Rusnati M et al. In silico drug repositioning on F508del-CFTR: A proof-of-concept study on the AIFA library, European Journal of Medicinal Chemistry, 2021 Jan 13;213:113186

Congress abstracts

  • Uggeri M, Orro A, Urbinati C et al. Rescuing defective CFTR applying a drug repositioning strategy, XXVI National Meeting in Medicinal Chemistry, Milan, Ca’ Granda, July 16-19, 2019